E33 阿尔茨海默病里那些被时间磨掉的人

9月21日是世界阿尔茨海默病日。这期我们回顾并致敬这个疾病背后的人们。一封 1986 年的信、一个被说成"被诅咒"的哥伦比亚山村，和一个只有七秒记忆的英国音乐家。

这期不聊机制，也不聊新药。我们把过去阿尔茨海默病系列里出现过的三个故事放在一起：三个被时间慢慢磨掉的人，和他们如何一点一点撑开了我们对这个病的理解。

故事一｜一封信 来自第 11 期《谁偷走了记忆》。1986 年春天，英国女士 Carol Jennings 给年轻的遗传学家 John Hardy 写了一封信：我不相信这个病没有遗传因素，我们全家愿意提供血样。五年后，1991 年 2 月的《自然》上出现了 APP 基因的"伦敦突变"，淀粉样级联假说从此有了地基。

故事二｜两个本该发病的人 接着第 12 期《记忆失窃的真相》里关于 tau 的线索。从马尔克斯《百年孤独》里的"遗忘瘟疫"，讲到哥伦比亚安蒂奥基亚省六千人的大家族，再讲到这个家族里两个"本该发病却没发病"的人。他们共同的影像特征是：淀粉样斑块极高，tau 病理却非常有限。这可能是整期最重要的一句话——Aβ 也许是必要条件，但它不是充分条件。

故事三｜一场四十年前的感染 2023 年 Neuron 上的跨国生物样本库研究发现，病毒性脑炎之后患阿尔茨海默病的风险约为 30 倍。在一个罕见的例子里，HSV-1 脑炎摧毁了英国音乐家 Clive Wearing 的海马体，把他困在了时间里，却没有拿走他的音乐，也没有拿走他爱人的能力。

三个故事串成一条线：一封信让我们知道这个病有遗传因素；两个人让我们知道这个原因可以被抵消；一场四十年前的感染提醒我们，大脑里还有大片我们看不懂的地方。

(00:00) 9·21 世界阿尔茨海默病日，这期为什么讲故事

(02:20) 故事一：八十年代的共识——这个病没有遗传因素

(02:49) 1986 年，Carol Jennings 写给 John Hardy 的那封信

(03:41) 21 号染色体、APP 与"伦敦突变"，以及 Carol 自己的结局

(04:59) 故事二：从《百年孤独》的"遗忘瘟疫"说起

(06:43) 安蒂奥基亚：世界上最大的家族性阿尔茨海默病聚集

(09:45) PSEN1 E280A（paisa 突变）与常染色体显性

(10:37) 转折：两个本该发病却没发病的人

(12:47) 影像上的关键反差：高淀粉样、低 tau

(15:23) Aβ 是必要条件但不是充分条件；Lopera 医生与《Mapping Alzheimer's》

(17:33) 故事三：病毒与神经退行性疾病；只有七秒记忆的 Clive Wearing

(21:53) 音乐、人格，和最后回到他身边的人；好身体、好心情、好睡眠

🎧 往期相关

第 11 期《谁偷走了记忆》——阿尔茨海默病系列第一期

第 12 期《记忆失窃的真相》——tau 蛋白，系列第二期

第 17 期《那些"赖着不走"的性病病毒，竟然是癌症和老年痴呆的幕后推手？》

第 22 期《打疫苗能预防老年痴呆？这可能是一份成本最低的大脑"保险"》——系列第六期

📚 节目中提到的研究与作品

Goate A. et al. Nature, 1991 — APP 基因突变与家族性阿尔茨海默病（"伦敦突变" V717I）

Arboleda-Velasquez J.F. et al. Nature Medicine, 2019 — APOE3 Christchurch 纯合携带者的抵抗

Lopera F. et al. Nature Medicine, 2023 — Reelin-COLBOS 杂合携带者的认知韧性

Levine K.S. et al. Neuron, 2023 — 病毒暴露与神经退行性疾病风险

纪录片《Mapping Alzheimer's》（Cristina Venegas & Marisa Venegas，制作中）

纪录片《Prisoner of Consciousness》（1986）

纪录片《The Man with the 7 Second Memory》（2005）

加西亚·马尔克斯《百年孤独》

👥 本期嘉宾介绍

🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。