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今年夏天，我们去了趟黄石国家公园。

除了壮观的大棱镜温泉和满空气的臭鸡蛋味，我们还发现，原来这里藏着一个诺贝尔奖的故事！

于是，这期我们决定来一场特别的旅行。

从北加州的一条山路，到黄石滚烫的温泉，再到太平洋边寻找会发光的水母。

一路上，我们聊了聊PCR是怎么诞生的，为什么有位科学家要收集85万只水母，还有一只拥有蓝色血液的鲎 (hòu)，竟然和我们打的疫苗息息相关。

当然，少不了黄石那片传说中“杀了人也可能没法审判”的神秘无人区。

聊着聊着，我们发现，原来很多改变世界的科学技术，都是从这些不起眼的小生命身上学来的。

也许大自然才是最厉害的发明家，而我们一直都在向它偷师。

这期就和我们一起，边旅行，边聊科学！

(00:00) 黄石大棱镜：镶在地上的彩色眼睛

(03:36) 热泉里藏着诺奖

(06:18) 1983 年，北加州一号公路上的 PCR 灵感

(11:46) 今日说法：美国法律管不到的死亡地带

(15:05) 蘑菇泉里的 Taq 酶，和 Cetus 三亿美元卖掉的专利

(20:44) 85 万只水母

(25:44) 蓝光为何变绿？GFP 与钱永健

(29:34) 鲎的蓝血：每一针疫苗背后的守门人

(35:17) AI 能替代运气吗？

(40:13) 光遗传学与生命之树

本期嘉宾介绍

🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。

🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，UCSF生物医学博士，曾于某药企从事早期研发。广泛涉猎于癌症、代谢、神经退行性疾病、罕见病。希望和听友们一起成长，成为行走的生物医药encyclopedia。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

你是不是也有过这样的困扰:夜里翻来覆去睡不着,或者半夜频繁醒来?又或是在白天毫无征兆地突然犯困?今天的主角orexin,正是大脑里调节睡眠与清醒的关键开关。

今年的拉斯克奖,被称为"诺奖风向标",颁给了发现食欲素(orexin)的两位科学家。虽然我们没能押中诺奖,但不妨借着这股热度,聊聊这项同样"诺奖级"的发现。

斯坦福大学从上世纪70年代起,就饲养了一群一兴奋会突然瘫倒，会“猝睡”的狗狗，很像人类一种叫“发作性睡病”的罕见病。科学家埃马纽埃尔·米尼奥(Emmanuel Mignot)花了十多年追踪,最终锁定食欲素受体基因的突变是致病元凶。几乎同一时期,日本科学家柳泽正史(Masashi Yanagisawa)在寻找"孤儿受体"的配体时,发现了食欲素及其受体。两条完全独立的研究路线,在同一个分子上相遇,共同揭示了orexin在睡眠调节中的核心地位。

这个发现很快转化成了药物:基于"阻断orexin"的思路,新一代安眠药问世;而在2026年8月,FDA批准了首款从病因入手、激活orexin受体的发作性睡病新药。同一个分子,两种相反的用药策略。

发作性睡病虽然是罕见病,但GLP-1药物的经历告诉我们,一类药物的商业版图,往往会远远超出它最初的适应症。orexin药物的未来,或许不止于治疗疾病。那么,它会取代我们每天早上的那杯咖啡吗?

(02:01) orexin：一个同时管睡眠、食欲和压力的分子

(04:01) 三十年的追寻

(07:48) 斯坦福那群一兴奋就"睡倒"的狗，藏着什么秘密？

(11:43) 明明管睡觉，为什么叫"食欲素"？

(15:37) 甲流疫苗引发发作性睡病？免疫系统的一次误伤

(23:26) 新一代安眠药

(27:14) 白天老犯困就是发作性睡病吗？怎么诊断

(31:15) 帕金森与睡眠障碍：从神经元丢失到REM睡眠异常

(39:01) FDA批准首款激活orexin受体的发作性睡病新药

本期嘉宾介绍

🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，UCSF生物医学博士，曾于某药企从事早期研发。广泛涉猎于癌症、代谢、神经退行性疾病、罕见病。希望和听友们一起成长，成为行走的生物医药encyclopedia。

🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。

🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。

这期我们聊聊"阳光维生素"。

提到维生素D，大家可能第一反应是课本上说的"缺乏会导致佝偻病"，但其实维生素D对我们健康的影响远不止于此，它和糖尿病、心血管、免疫系统和神经退行性疾病都有潜在关联。

本期我们请到了营养流行病学家刘琰博士，详解维生素D的合成过程、食物来源和补充剂选择。为什么在日照充足的地方也有人缺乏？补剂和晒太阳效果一样吗？过量补充会不会中毒？不同人群该如何科学补充？

(02:05) 工业革命时期的城市疾病与阳光之间的关系

(04:06) 维生素D的合成与人体健康

(06:24) 如何“正确”晒太阳？

(09:35) 过量维生素D摄入是否安全？

(16:01) 维生素D缺乏与肥胖、疾病关系

(22:26) 为什么阳光充足的印度与阿富汗，维生素D缺乏问题普遍？

(28:51) 维生素D x 免疫：从分子层面理解维生素如何增强免疫力

(32:04) 维生素D在神经系统中的功能

👥 本期嘉宾介绍

特邀嘉宾

🥑 刘琰博士：营养流行病学博士，现任职于北京安贞医院临床与流行病研究中心。专注于营养流行病学与心血管慢病防治，致力于用人群大数据为临床精准营养提供科学依据。

常驻嘉宾

🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，UCSF生物医学博士，曾于某药企从事早期研发。广泛涉猎于癌症、代谢、神经退行性疾病、罕见病。希望和听友们一起成长，成为行走的生物医药encyclopedia。

🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。

🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。

9月21日是世界阿尔茨海默病日。这期我们回顾并致敬这个疾病背后的人们。一封 1986 年的信、一个被说成"被诅咒"的哥伦比亚山村，和一个只有七秒记忆的英国音乐家。

这期不聊机制，也不聊新药。我们把过去阿尔茨海默病系列里出现过的三个故事放在一起：三个被时间慢慢磨掉的人，和他们如何一点一点撑开了我们对这个病的理解。

故事一｜一封信 来自第 11 期《谁偷走了记忆》。1986 年春天，英国女士 Carol Jennings 给年轻的遗传学家 John Hardy 写了一封信：我不相信这个病没有遗传因素，我们全家愿意提供血样。五年后，1991 年 2 月的《自然》上出现了 APP 基因的"伦敦突变"，淀粉样级联假说从此有了地基。

故事二｜两个本该发病的人 接着第 12 期《记忆失窃的真相》里关于 tau 的线索。从马尔克斯《百年孤独》里的"遗忘瘟疫"，讲到哥伦比亚安蒂奥基亚省六千人的大家族，再讲到这个家族里两个"本该发病却没发病"的人。他们共同的影像特征是：淀粉样斑块极高，tau 病理却非常有限。这可能是整期最重要的一句话——Aβ 也许是必要条件，但它不是充分条件。

故事三｜一场四十年前的感染 2023 年 Neuron 上的跨国生物样本库研究发现，病毒性脑炎之后患阿尔茨海默病的风险约为 30 倍。在一个罕见的例子里，HSV-1 脑炎摧毁了英国音乐家 Clive Wearing 的海马体，把他困在了时间里，却没有拿走他的音乐，也没有拿走他爱人的能力。

三个故事串成一条线：一封信让我们知道这个病有遗传因素；两个人让我们知道这个原因可以被抵消；一场四十年前的感染提醒我们，大脑里还有大片我们看不懂的地方。

(00:00) 9·21 世界阿尔茨海默病日，这期为什么讲故事

(02:20) 故事一：八十年代的共识——这个病没有遗传因素

(02:49) 1986 年，Carol Jennings 写给 John Hardy 的那封信

(03:41) 21 号染色体、APP 与"伦敦突变"，以及 Carol 自己的结局

(04:59) 故事二：从《百年孤独》的"遗忘瘟疫"说起

(06:43) 安蒂奥基亚：世界上最大的家族性阿尔茨海默病聚集

(09:45) PSEN1 E280A（paisa 突变）与常染色体显性

(10:37) 转折：两个本该发病却没发病的人

(12:47) 影像上的关键反差：高淀粉样、低 tau

(15:23) Aβ 是必要条件但不是充分条件；Lopera 医生与《Mapping Alzheimer's》

(17:33) 故事三：病毒与神经退行性疾病；只有七秒记忆的 Clive Wearing

(21:53) 音乐、人格，和最后回到他身边的人；好身体、好心情、好睡眠

🎧 往期相关

第 11 期《谁偷走了记忆》——阿尔茨海默病系列第一期

第 12 期《记忆失窃的真相》——tau 蛋白，系列第二期

第 17 期《那些"赖着不走"的性病病毒，竟然是癌症和老年痴呆的幕后推手？》

第 22 期《打疫苗能预防老年痴呆？这可能是一份成本最低的大脑"保险"》——系列第六期

📚 节目中提到的研究与作品

Goate A. et al. Nature, 1991 — APP 基因突变与家族性阿尔茨海默病（"伦敦突变" V717I）

Arboleda-Velasquez J.F. et al. Nature Medicine, 2019 — APOE3 Christchurch 纯合携带者的抵抗

Lopera F. et al. Nature Medicine, 2023 — Reelin-COLBOS 杂合携带者的认知韧性

Levine K.S. et al. Neuron, 2023 — 病毒暴露与神经退行性疾病风险

纪录片《Mapping Alzheimer's》（Cristina Venegas & Marisa Venegas，制作中）

纪录片《Prisoner of Consciousness》（1986）

纪录片《The Man with the 7 Second Memory》（2005）

加西亚·马尔克斯《百年孤独》

👥 本期嘉宾介绍

🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。

如果治愈癌症是一场马拉松，那我们可能一下子往前冲了好几公里——但也可能只是原地热身。

近期，Moderna 和默沙东最近联合发布新闻稿：他们的 mRNA 个体化肿瘤疫苗联合 K 药，在黑色素瘤三期临床试验中达到了终点。消息一出，股价应声大涨——癌症治疗性疫苗做了四十年，这是第一次三期临床成功。

但同样是做这件事，曾经有一家更早入局的公司，如今却已经黯然退市，消失在了茫茫人海里。同样的技术，为什么两家公司会走向完全不同的命运？

这一期我们请回了老朋友、亲历过那家消失公司起起伏伏的病毒学家王宇歌（@子陵在听歌），还请来了免疫学外援小Y博士，一起聊聊几个还没解开的黑箱问题：

• 为什么癌症疫苗的第一个成功案例，一定是黑色素瘤？

• "癌症之王"胰腺癌居然也出现过六年不复发的病例，但为什么它的成功与失败至今还是个“黑箱问题”？

• mRNA疫苗这次成功，到底是自己真的厉害，还是搭上了PD-1/PD-L1的快车？

• 癌症疫苗和其他抗病毒疫苗有什么本质区别？

• 有研究发现新冠mRNA疫苗也能降低癌症复发率——这些"疗效"，到底是疫苗里的抗原在起作用，还是mRNA这个载体本身在起作用？

(01:00) 最早做这件事的公司，如今已经消失

(03:00) 预防性疫苗和治疗性疫苗，根本是两码事

(05:10) 这次到底赢在哪？

(13:40) 一针塞进34个新抗原，是怎么挑出来的？

(18:10) 拿什么破防你，冷肿瘤！

(26:50) 是谁拥有98.9%的免疫应答，股价却跌了47%？

(29:10) Moderna的前半生：一家"很烧钱、很神秘、却什么产品都没有"的公司，是怎么走到今天的？

(33:40) 前三十年全军覆没？也许PD-1才是隐形主角

(35:10) 打过新冠疫苗的癌症患者，活得更久？

(44:05) 下一个被mRNA疫苗攻克的，会是什么病？

👥 本期嘉宾介绍

特邀嘉宾

🎵 宇歌（微博：@子陵在听歌）：病毒免疫学专家，专注于HIV病毒与免疫学研究，曾在全球著名免疫学家、前美国国家过敏和传染病研究所所长Anthony Fauci实验室进行工作，现任职于Gilead医学部，参与HIV疫苗与新药的临床研究工作。他不仅科研经历丰富，更长期投身于公共科普，在微博有170w+粉丝。

⚽️ 小Y博士： 神经免疫学研究者，主攻神经系统疾病中的免疫机制。研究涵盖阿尔茨海默病、新冠肺炎等领域的免疫调控。

常驻嘉宾

🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

咱——回顾一下过去，再展望一下将来[1]。

GLP1是现今当之无愧的药王，但减肥药不是这几年才有的生意。 1930 年代人们就开始大开脑洞，想办法“欺骗”我们的“能量工厂”线粒体，让它把能量直接“烧掉”。然而这初代减肥药并没有让我们成功瘦下来，反而是引起了很大的副作用，甚至有人因为身体过热而死亡。60-90年代，人们第一次想要通过神经调节而抑制食欲，却又引起了意料之外的副作用。

这一期我们先聊一聊减肥药简史：每一代药的分子机理是什么、为什么失败。人们是怎么想到GLP-1可以用来减肥的。再展望一下未来，看看GLP-1还有什么未解决的难点，又有什么新的思路、新的靶点值得我们关注？

(00:04) 减肥药凭什么成了最大的生意

(01:08) 1933 年的 DNP：让线粒体空转，烧掉能量也烧死了人

(05:58) 挨冻能减肥吗

(11:06) 向大脑进军：Aminorex 与暴涨 20 倍的肺动脉高压

(14:27) 芬芬：抑制食欲和心脏瓣膜病变绑在同一个受体家族

(18:29) 奥利司他与成人纸尿裤

(22:43) 一只希拉毒蜥的口水，救活了被判"不可成药"的 GLP-1

(30:38) 一条脂肪酸链，换来一周一针

(37:24) 三个未解难题：肌肉流失、停药反弹、23% 的人吃了没用

(42:00) 下一站 INHBE / ALK7

[1] 赵本山, 宋丹丹, 等. 《昨天·今天·明天》. 北京: 中央电视台春节联欢晚会, 1999-02-15.

👥 本期嘉宾介绍

特邀嘉宾

🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。

常驻嘉宾

🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，UCSF生物医学博士，曾于某药企从事早期研发。广泛涉猎于癌症、代谢、神经退行性疾病、罕见病。希望和听友们一起成长，成为行走的生物医药encyclopedia。

生活方式干预究竟能不能降低阿尔兹海默病风险？临床试验怎么说？

近期，在科学杂志上，加州大学旧金山分校神经科医生 Kristine Yaffe 在记忆门诊反复被病人问到的问题——"我每天走五英里，滴酒不沾，还打桥牌——为什么我还是得了阿尔茨海默病？"

围绕预防，研究者早已列出一长串"良好习惯"：健康饮食、规律运动、社交与认知刺激。但一个关键问题始终悬而未决，这些做法，在真实世界里究竟能把风险降低多少？这一期，我们把过去十几年最重要的几项随机对照试验摊开来看。芬兰的 FINGER、美国的 POINTER，都投入巨大：花几百万美元，找来几千个人，配上营养师、健身教练、心理医生，全套生活方式的干预两年，然后看看，效果到底有多大？

在此基础上，我们来进一步讨论这两个问题：被广泛引用的 "45% 的阿尔兹海默病可预防"，对我们每个人来讲，到底意味着什么？为什么社会层面的生活方式干预，可能会是关键？

(00:43) 门诊里的困惑：我什么都做对了，为什么还是得了？

(02:15) 柳叶刀委员会的 14 个可改变风险因素，与「45% 可预防」

(03:13) 人群归因风险：那 45% 不是给你个人的保险单

(04:11) 芬兰 FINGER：两年、两千六百人、全套专业团队的极限干预

(08:12) 结果揭晓：0.2 对 0.16，统计显著但效应微乎其微

(10:21) 这 0.04 到底值不值？从免疫治疗 30% 应答率说起

(11:29) 为什么大型队列数据永远来自芬兰和 UK Biobank

(16:11) 美国 POINTER：延缓认知老化 1–2 年，与高知人群的天花板效应

(22:21) 空气污染、教育与食物里的糖和盐：这是社会层面的问题

(24:47) 好消息：欧美发病率在过去二十五年每十年下降 13%。

(28:57) 不如我们来做平行世界实验吧！

👥 本期嘉宾介绍

🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

一场人体试验，究竟谁能发起？钱从哪里来？

这一期我们把镜头转向临床试验的发起人。企业发起、研究者发起、患者与家属发起，出发点都是治病救人，但是背后的动力和方法，可能不完全相同。再有实力的企业也没办法脱离经济规律，去做一个没有市场的药。全球约七千种罕见病，绝大多数永远等不到一家公司来发起研究，不是没人想做，是这道账算不平。

那么，没有药企愿意做的病，谁来发起？研究者发起的临床试验（IIT），能不能提供一条通往希望的路？我们又该如何用政策去撬动那些"不值得做"的药？而那些孤注一掷的患者，又是怎样身体力行地改写了临床规则、推动了整个行业。

大部分家庭选择的路，是成立基金会。而基金会与基金会之间的差别，比想象中大：囊性纤维化基金会当了投资人，最后做出了几万人在用的药。渐冻症患者 Jaci 以身试药之后，那个原本只为她一个人做的药，最后被药企接手，如今正在做纳入近百人的三期试验；渐冻人协会与冰桶挑战，同一套患者倡导机制，也曾把一个后来被证明无效的药送上市场两年；KJ 小朋友的的费用，由所在机构、科研资助和慈善消化了，家属没有为这个疗法付一分钱；Grace Foundation 利用五年时间，资助科研，先把那个没人研究过的酶搞清楚，然后通过建立公司，成为 Grace Science，用一条抗癌管线的商业价值反哺罕见病研究；Micheal J Fox基金会没有投入做药，但是却带动了整个行业的改变；而且故事还在继续。

这些为一个人做的药，有的成功推进到了下一阶段的临床，有的虽然失败了，却把整条路往前推了一步，让更多的病人受益。它们最初都带着患者的名字，而当其中一个真正走进正式的药物开发，它反而变成了一个拗口的通用名。

但也许当一个患者的名字从药名上退下来的那一刻，它才真正从一个人的药，变成了一群人的药。

(02:31) 企业发起：钱、IND，与"只做有市场的病"

(04:09) 孤儿药认定、优先审评券与同情用药：政策的杠杆

(08:12) 研究者发起 IIT：中国"双轨制"与中美监管差异

(11:08) 传奇生物：一个院内一期临床，如何走成全球新药

(17:21) 患者与家属发起的四种打法

(23:43) 公开失败还是隐瞒：两个死亡案例的分水岭

(29:37) Jacifusen：从一个人的药，到三期临床

(37:20) Grace Science：基金会做基础研究，公司做药

(47:52) 患者组织当投资人：CF 基金会与冰桶挑战的两面

(55:02) Michael J. Fox 与钱的归属：为什么不能向患者收费本期

出场人物与案例：

👥 本期嘉宾介绍

🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

同为基因治疗，为什么有的安全，有的危险？跨越四十六年，以生命为代价的技术进步，我们究竟能改写什么？就在2025年，两个孩子接受了原理几乎相同的治疗。一个七天后走了，另一个学会了走路。这期我们想弄明白的就是这件事。为什么同样叫"基因治疗"，结果能差这么远。

聊下来发现，最反直觉的一点是：基因治疗历史里那些出事的病例，几乎没有一例是因为改错了地方。真正把患者带走的，是把工具运进身体的那套办法。这个环节从八十年代卡到今天，还在卡。

所以前半段我们先把几个总被混着用的说法分开：往细胞里补一份好的、真的去改染色体上那个字母、只拨一下开关不动序列、以及在 RNA 那层拦一道，风险完全不在一个量级。后半段讲故事：1980 年那个申请没批就跑去国外做实验的人，1990 年第一个被批准的四岁小孩，1999 年出事之后整个行业停摆十年，法国那批孩子免疫系统重建了却接连查出白血病，一直到去年五个人死于同一类问题、FDA 加上黑框警告。

最后我们试着列了七个问题。如果哪天你的朋友真要面对这种选择，这七件事得先问清楚。

不过这期不是来劝退的。恰恰相反，今年可能是这个领域三十五年里最好的一年，好消息在片尾。

(00:00) 小美和KJ：一个走了，一个学会了走路

(06:36) 补一份、改一个字、拨个开关：不是一回事

(10:33) 体外做，还是直接打进身体

(14:20) 四十年了，卡住所有人的还是同一件事

(19:48) 病毒载体的另一面：肝和免疫系统先扛

(22:51) 剂量为什么会大到那个地步

(30:50) 1980 到 1999：一次绕过审查，一条年轻的命

(39:03) 法国那批孩子：病治好了，癌来了

(44:46) 也有真成了的：镰状细胞病那一次

(48:47) 就在去年，同一类问题又带走了五个人

(57:53) 真轮到你决定的时候，先问清这七件事

(63:06) 但今年，其实是这个领域最好的一年

下期聊：这种治疗到底能由谁发起、谁掏钱。有几个我们身边的真实案例。

👥 本期嘉宾介绍

特邀嘉宾

⚽️ 小Y博士： 神经免疫学研究者，主攻神经系统疾病中的免疫机制。研究涵盖阿尔茨海默病、新冠肺炎等领域的免疫调控。

常驻嘉宾

🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

AI制药可以把临床前从六年压到一年？有公司做到了，然后药在临床一期就倒下了。一款新药平均要走十到十五年，烧掉二三十亿美元，成功率不到十分之一。所有人都在赌 AI 能改变这一切。但今天真正做到的，可能比你以为的少得多。

过去几十年，人们不断尝试把计算带入药物发现：从早期的定量构效关系和专家系统，到深度学习、生成式模型、生物学基础模型，再到今天被频繁讨论的 Lab in the Loop。

但 AI 制药并不是一条单一的路线。不同公司对"药物发现究竟是什么问题"，判断截然不同：有人把它看作化学问题，有人相信数据规模，有人坚持物理规律，有人试图在巨大的分子空间里做生成与搜索，也有人认为关键不是训练出一个全知全能的模型，而是让模型和真实实验持续交换信息，在一轮轮反馈中形成闭环。

这期我们和伯克利计算生物学博士生、播客《八爪鱼 Bioctopus》主播 Alex，我们把这些押注一个个拆开聊：谁真的做出了东西，谁只是估值很高，以及为什么"让机器人自己做实验"这件事，在生物领域比想象中难得多。

(02:39) 一款新药，十到十五年，二三十亿美元

(04:03) AI 做药不是新事：六十年前就有人试过

(07:45) 2012 年之后涌现的那批公司

(10:45) AlphaFold 做对了什么，又没解决什么

(12:20) 五个门派：他们眼中的药物发现完全不同

(15:54) Lab in the Loop 到底指什么

(18:03) 对比计算机的四个时代，我们在哪一段

(20:10) 加药之前，你得先知道细胞状态好不好

(23:35) 目前唯一交出同行评审数据的公司

(27:05) 一款药两个名字：大药企的数据难题

(29:56) 两家还没有硬数据，但估值几十亿的公司

(32:53) 国内的另一条路，和 AI 不能当发明人

👥 本期嘉宾介绍

特邀嘉宾

🎵Alex： UC Berkeley 计算生物学博士生，《八爪鱼 Bioctopus》主播。长期关注生物医药前沿动态，聚焦前沿科研与硬核技术向临床及产业转化的真实路径。

常驻嘉宾

🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

今年已经有智能体接一句话的指令，就在真实细胞上跑完一整轮实验，自己看结果，自己发现哪一步搞砸了。变化的速度比我们讨论它的速度快。

所以这期我们不打算再问 AI 能做到哪一步，而是聊聊剩下的那部分：这些事都被接手之后，人还有什么是拿得住的。本期节目，我们依然请到了Phylo的联合创始人屈元昊，以及从大药企归国加盟临港实验室的计算科学家袁博。

聊下来，我们跟过的聚焦于怎么选一个值得做的问题；一堆结果看着都挺像回事的时候，你凭什么相信其中一个；出了错谁来负责；还有你能不能把一个复杂的想法讲明白，讲到别人愿意跟着你干。

也许以后判断一个科学家，看的不再是他会做什么实验，而是他问了什么问题。

(03:46) 如果 AI 给的靶点从一开始就是幻觉，锅谁来背

(05:15) 自动驾驶与会计的启示

(06:54) 做平台还是交付结果？风险与定价的分水岭

(08:38) "AI for Science" 到底在说哪一环

(11:20) 从单点突变到网络扰动：系统生物学的回归

(14:11) AlphaGo 的正面教材，与外行颠覆内行的反面教材

(17:20) AI 的 Context 优势，与"能否产生新知识"之争

(19:08) 虚拟细胞：生物学的圣杯还有多远

(23:49) 人类短期内最不可替代的特质是什么

(30:14) AI 作为深度对话伙伴，降低科研沟通的门槛

(36:17) 结语：直接去做，用AI放大自己

👥 本期嘉宾介绍

特邀嘉宾

🌀屈元昊：Phylo公司联合创始人，斯坦福大学癌症生物学博士。博士期间主导开发 CRISPR-GPT 与通用生物医学 AI 科学家 Biomni，完成 a16z 领投的 1350 万美元种子轮融资。长期深耕 AI × 生物学的可规模化落地。

⚡袁博：临港实验室 AI for Health 方向负责人，哈佛大学生物医学博士（师从 Chris Sander 与 Aviv Regev）。曾任默沙东AI副总监，并先后在Google DeepMind与Google Brain任研究科学家。致力于将大模型应用于国家级真实世界临床数据，推动 AI 赋能药物开发与精准健康管理的规模化落地。

常驻嘉宾

🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。

（鸣谢斯坦福大学Loh Kang Yong在本期播客准备期间的讨论和帮助）

Claude Science 发布会到底说了啥，靠谱吗？

六个月前，Anthropic 说"AI 可以帮你做生命科学研发"。这次在 Claude Science 发布会，他们把"帮"字删掉了，并声称 Claude 现在可以自己跑这项工作。更狠的是，他们宣布：自己也要下场做药了。

这到底是真本事，还是硅谷"先把话喊出去、再让技术追上来"的老套路？

这期我们把这场发布会掰开揉碎：炉边对谈里"GLP-1 之母"和创始人 Dario 怎么互相踩刹车，那个两小时就能出具完整科研结果的现场演示到底神在哪、又虚在哪，还有三位全球制药巨头掌门人在圆桌上的"真心话大冒险"。

聊到最后你会发现，这场发布会最该带走的不是那些酷炫的展示，而是一个藏在"用 AI"和"被 AI 绑架"之间的悖论：工具越好用，人越懒得检查；而更可怕的不是偷懒——是你认真读完了每个字，却被自己的偏见越拽越深。

无论你是做药的、做 AI 的，还是只想知道 AI 到底能不能治好那些被商业逻辑抛下的罕见病病人——来听听。

时间轴

(01:13) Anthropic 删掉了"帮"字:这次到底放了什么狠话

(04:19) 科研的这个循环,到底卡在哪

(08:13) 炉边对谈:CEO Dario 与"GLP-1 之母"互相踩刹车

(11:27) 靶点发现最难,"生物学延迟"谁都绕不开

(14:30) 反摩尔定律: 为什么药越做越贵？

(20:19) AI 会幻觉,凭什么信它的预测

(25:57) 王炸 Demo:一句话、三个分身、两小时出报告

(31:20) Demo 的几个大问题

(34:36) 彩蛋: Anthropic 自己也要下场做药了

(44:59) 制药三巨头圆桌:一场"真心话大冒险"

(54:34) 药物研发的时间线怎么压:12 年到 7-8 年,成功率翻倍

(62:34) 深水区:生物学里真有 Foundation Model 吗

(68:33) 两个致命风险:平庸化蔓延,与"模型自恋"

(76:28) 管线翻倍却没多招一个生物学家:效率还是压力？

(79:20) 两句该贴在电脑边的话,和一个值得追两年的承诺

👥 本期嘉宾介绍

🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

科学家都能干出什么样的蠢事儿呢？但却顺手拯救世界！科学家在我们的印象里，总是目光深邃、智慧过人。但翻开科学史你会发现：忘记洗手、拿错试剂、认错老鼠性别、甚至偷偷溜去参加party……这些看似"社死"的失误，却意外催生了免疫学的诞生、心脏起搏器的发明、青霉素的问世，甚至你每天喝的无糖可乐里的甜味剂。

本期《生物解码》，和主播们一起盘点科学史上那些犯傻却走运的名场面。我们把它们归成三大系列：不洗手、拿错东西、懒癌拯救世界。

结论也许是：改变世界的，往往不是最聪明的那一步，而是刚刚好犯的那个错，以及对错误的进一步理性分析。适合通勤、做饭，或你也想给自己某次"意外翻车"找点安慰时收听 。

(02:08) 本期主题：科学家犯的"蠢事"如何顺手推动科学进步

(02:42) 故事一·拿错东西系列·借鸡引发的乌龙，揭开B细胞与法氏囊之谜

(09:07) 番外讨论：PCR、傅里叶变换、Treg调节性T细胞的诺奖往事

(16:27) 故事二·拿错电阻，冰箱工程师发明心脏起搏器

(19:46) 故事三·认错老鼠性别，反解多发性硬化症之谜

(25:29) 故事四·黄鸣龙改进法：一场party耽误出的经典有机化学反应

(29:04) 讨论：实验室"容错率"有多重要？兼谈科研压力下的work-life balance

(33:52) 故事五·懒癌拯救世界系列：弗莱明度假偷懒，撞见青霉素

(39:59) 火锅局番外：意外条带里的血清素受体

(41:11) 故事六·不洗手系列：糖精、阿斯巴甜、三氯蔗糖——甜味剂们的"舔手指"发现史

(48:10) 故事七：摸脸摸出LSD，迷幻文化的起点

(50:36) 总结与感悟：机会只青睐有准备的头脑吗？

👥 本期嘉宾介绍

特邀嘉宾

⚽️ 小Y博士： 神经免疫学研究者，主攻神经系统疾病中的免疫机制。研究涵盖阿尔茨海默病、新冠肺炎等领域的免疫调控。本期的职业捧哏。

常驻嘉宾

🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。

🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

最近一则 CAR-T 治疗 HIV 的临床消息登上了《纽约时报》：九名 HIV 感染者接受了双靶点 CAR-T 细胞治疗，其中三人在停止抗病毒药物后，病毒长期没有反弹，最长的一位，已经超过两年。

四十年前，HIV 是绝症。四十年后，我们学会了"管理"它，但"管理"终究不是"治愈"。全球三千万携带者依然要终身服药，忍受副作用、耐药风险，还有随时可能卷土重来的阴影。

这一次，会不一样吗？

本期，我们请来病毒学家宇歌 (@子陵在听歌) — 他正是 2019 年这个 HIV CAR-T 项目的早期参与者，和免疫学外援小Y博士，和我们一起聊聊这个跨越三十年的科学研究。从九十年代第一代"猎人变猎物"的失败，到双靶点 CAR-T 如何破解 HIV 抗原低表达、易变异、还会反噬 T 细胞的三重难题；再到这次临床试验的设计细节、清髓预处理的关键作用、五十万美元的商业化难题，以及中国在这条赛道上的强势布局。

HIV 的终点，会是细胞免疫疗法吗？

（00:02）开场：从绝症到慢性病，我们与 HIV 共存的四十年

（04:30）HIV 研究的三个方向：治愈、预防、治疗有何不同

（07:45）CAR-T 是什么？从 1989 年到 2011 年白血病突破的历史

（14:20）为什么液体肿瘤适合 CAR-T，而 HIV 也"沾边"

（18:50）用 CAR-T 治 HIV 的三大难关：抗原低表达、易变异、反噬 T 细胞

（24:10）dual CAR-T 的精妙设计：双靶点如何一石二鸟

（30:40）双靶点 ≠ 同时识别两个抗原，一个常见误解的澄清

（35:15）临床结果详解：3+3+3 设计、停药金标准与三名长期缓解患者

（42:00）清髓预处理为何关键？又为何还需要 CAR-T

（48:30）病毒储藏库的难题：CAR-T 作为体内长期"守卫"的优势

（52:10）九十年代第一代 CAR-T 的失败：把猎人输成了猎物

（56:00）被动免疫 vs 治疗性疫苗：能不能打一针自己产生杀伤细胞

（60:20）中国的 HIV CAR-T 布局，与 Carvykti 登顶全球药王

（64:00）商业难题：50 万美金的成本、Prodigy 全自动化与普及之路

👥 本期嘉宾介绍

特邀嘉宾

🎵 宇歌（微博：@子陵在听歌）：病毒免疫学专家，专注于HIV病毒与免疫学研究，曾在全球著名免疫学家、前美国国家过敏和传染病研究所所长Anthony Fauci实验室进行工作，现任职于Gilead医学部，参与HIV疫苗与新药的临床研究工作。他不仅科研经历丰富，更长期投身于公共科普，在微博有170w+粉丝。

⚽️ 小Y博士： 神经免疫学研究者，主攻神经系统疾病中的免疫机制。研究涵盖阿尔茨海默病、新冠肺炎等领域的免疫调控。

常驻嘉宾

🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

病毒感染，会不会在许多年后影响大脑？抗炎药物，能不能帮我们抵御阿尔滋海默？一位只剩七秒钟记忆的音乐家，告诉我们，原来炎症真的会损伤大脑。这一期，我们来聊聊阿尔兹海默症（AD）跟 炎症之间 “意想不到”的关联。

带状疱疹疫苗不仅能保护我们免受疾病疼痛，还可能降低阿尔兹海默症的风险，而且在女性中保护力更强。布洛芬、阿司匹林这类家庭常备药，曾被给予厚望，但长达四分之一世纪的临床验证，为何给了我们复杂甚至矛盾的答案？炎症在AD的不同阶段，扮演着什么样的“双面角色”？干预的“时机”，为什么比干预的手段一样重要？

如果说神经退行性疾病并不是大脑神经系统突然的崩塌，而可能是身体长年失衡状态的一个结果，那么这给我们的研究有带来什么样子的启发，和麻烦？

“东隅已逝，桑榆非晚。” 这期，送给每一位想给大脑提前上份“保险”的你。

注：本节目内容仅作科普交流，不构成任何医疗建议。如有相关症状，请及时咨询专业医师。

(00:53) 隐形炸弹：病毒感染如何拨动神经退化开关

(04:07) 脑炎与神经退行性疾病：阿尔兹海默症和帕金森的潜在联系

(03:19) 活在“7秒钟”里的音乐家：深度解析单纯疱疹病毒（HSV-1）引起的脑炎案例

(08:37) 反复感染与阿尔茨海默症：免疫系统中的问题还是病毒感染的结果？

(14:20) 带状疱疹疫苗与阿尔兹海默症风险的关系：研究发现接种可降低风险百分之二十！

(22:49) 抗炎药物和日常药物的潜力分析

(28:42) 炎症与阿尔兹海默症：早期炎症的保护作用与后期的破坏性作用之间的平衡考量

(31:33) 阿尔兹海默症的综合干预：生活方式与药物治疗的平衡之道

近一半的阿尔兹海默症，其实可以不发生。我们都会老，但大脑的结局，比你想的更可以掌控。

以往我们聊起阿尔兹海默，总是在谈论病理、检测和那些昂贵的药物。但《柳叶刀》委员会的一项炸裂数据告诉我们：全球约 45% 的案例在理论上是可以预防或延迟的。这意味着，我们手中的“控制器”，其实比想象中更有力。

大脑从不是孤立地衰老。今天，我们不聊冰冷的病理，只聊那些能救命的“小事”：为什么深层睡眠是头脑的“排毒液”？要怎么运动才能帮助我们保护大脑神经？为什么伦敦司机的海马体更不容易退化？为什么阿尔兹海默症也被一些研究人员称为“三型糖尿病”？三十多万人的健康老龄化研究告诉了我们什么？

我们将从分子层面拆解睡眠、运动、饮食、学习这四大支柱。帮助家人和自己预防阿尔兹海默，最好的时机是二十年前，其次是现在！

(00:01) 七成老年痴呆源于阿尔茨海默症，但竟有近一半可以预防！

(02:35) 数字来了：这个「45%可预防」不是安慰剂，出自顶刊《柳叶刀》委员会

(03:17) 今日路线图：吃好、睡好、运动好、学习好——四大武器逐一拆解

(05:18) 睡眠篇：你每晚睡几小时？50万人数据揭示「7小时」的黄金秘密

(09:26) 少睡基因真的存在？每晚只睡4小时还精神百倍的人，凭什么？

(11:40) 比睡多久更重要的事：周末补觉其实帮了倒忙

(13:37) 大脑竟然会「洗澡」：深度睡眠如何冲走阿尔茨海默致病蛋白

(16:49) 运动篇：锻炼能直接降低AD血液标志物，65岁后效果尤为显著

(17:51) 好消息：每天只需走5000步，就能延缓大脑「积灰」

(23:52) 阿尔茨海默症=「三型糖尿病」？二甲双胍、GLP-1能救场吗？

(25:24) 饮食篇：哈佛追踪10万人长达30年，只有9.3%实现了「健康老龄化」

(27:47) 果汁竟比红肉更危险？喝咖啡不如喝茶？结论出人意料

(30:00) 伦敦出租车司机患阿尔茨海默症的概率比普通人低56%——他们做对了什么？

(33:40) 学新东西、多社交就是给大脑「交保险」，老年大学的爷爷奶奶或许走在前面

(35:31) 听力下降会加速脑萎缩——这个风险因素很多人没想到

(37:18) 下期预告：疫苗居然也能降低老年痴呆风险？病毒与AD的隐秘关联

补充笔记

有助于健康老化的食物（尤其是认知健康）

• 水果

• 莓果

• 蔬菜

• 全谷物

• 坚果

• 豆类

• 不饱和脂肪（如植物油）

• 鱼类和海鲜

• 橄榄油

• 低脂乳制品

不利于健康老化的食物：

• 超加工食品

• 反式脂肪

• 高钠（高盐）食品

• 含糖饮料

• 加工肉类

• 红肉

• 精制谷物

• 快餐和油炸食品

• 甜点

• 添加饱和脂肪（如黄油）

Reference

睡眠时长和认知功能：https://www.nature.com/articles/s43587-022-00210-2

少睡基因：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aax2014

运动和AD：doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.0096

饮食与认知健康：https://www.nature.com/articles/s41591-025-03570-5

的士司机：https://www.bmj.com/content/387/bmj-2024-082194

👥 本期嘉宾介绍

🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

AI 科学家发展到哪一步了？本期节目，我们请到了Phylo 的联合创始人屈元昊，以及从大药企归国加盟临港实验室的计算科学家 袁博，一起聊聊: AI 科学家 Biomni 是如何从实验室萌芽的? 从斯坦福大学 Spin-out 成立商业化公司 Phylo 之后，AI科学家在真实世界的探索中又有什么启发和思考。

两年前，我们还在吐槽实验室的枯燥日常。如今，大语言模型（LLM）和 AI Agent 的浪潮已经卷到了实验室。为什么人类科学家需要一个属于自己的 IBE (Intelligent Biological Environment)？从“学界打工人”变身“AI 代理人”，这究竟是科研生产力的解放，还是对传统读博之路的降维打击？AI 真的能从那 95% 失败的实验数据中挖掘出治愈癌症的希望吗？

(00:00) 开场：AI Agent 浪潮下，科学家该何去何从？

(01:59) 嘉宾介绍：Phylo 创始人屈元昊 & 计算生物学家袁博

(03:01) 元昊的科学启蒙：从治愈疾病的梦想到癌症生物学

(04:47) CRISPR-GPT 诞生：用 Agent 替代专家答疑

(07:25) 关键转折：从专业 Agent 到通用 AI 科学家的跨越

(08:20) Phylo 公司成立：斯坦福 Spinout、a16z 领投的 1350 万美元融资故事

(10:54) Biomni 的进化路线：最终目标是全自动 AI 生物学家

(13:03) 实验室自动化现状：机械臂与具身智能的未来

(16:41) IBE 是什么？为科学家打造的智能研究环境

(19:28) Agent 如何自我进化？个性化学习与反馈机制

(22:55) 数据安全红线：用户数据绝不用于 AI 训练

(24:18) Biomni 凭什么比通用大模型更准？文献检索实测

(30:49) 从学术到创业：团队如何补足短板

(34:55) 最大竞争对手？是整个传统行业的惯性

(37:07) 商业化最难的鸿沟：谁来付费，为什么付费？

(41:02) 被忽视的黄金数据：失败的实验才是最宝贵的训练集

(44:00) 垂直 AI 还是 AGI？行业半年一变的速度

(48:15) 用自动驾驶 L1-L5 类比 AI 科学家的可信度边界

(52:35) 下期预告：AI 科学家崛起后，我们还需要读博吗？

背景信息介绍

Phylo 是一家从斯坦福大学孵化的 AI 生物科技公司，2026 年初完成由 a16z 领投、Anthropic 参与的 1350 万美元种子轮融资。核心产品为 AI 科学家 Biomni (https://biomni.phylo.bio/) —— 研究员用自然语言描述任务，Biomni自动调用数百个专业工具完成分析、出图、跑流程，将原本耗费数天的工作压缩到数小时甚至几分钟。目前，Biomni已被全球 7000 余个实验室和药企采用。 Phylo的科学顾问阵容包括诺贝尔奖得主 Carolyn Bertozzi、CRISPR 先驱 Feng Zhang 及计算生物学家 Fabian Theis。

👥 本期嘉宾介绍

特邀嘉宾

🌀屈元昊：Phylo公司联合创始人，斯坦福大学癌症生物学博士。博士期间主导开发 CRISPR-GPT 与通用生物医学 AI 科学家 Biomni，完成 a16z 领投的 1350 万美元种子轮融资。长期深耕 AI × 生物学的可规模化落地。

⚡袁博：临港实验室 AI for Health 方向负责人，哈佛大学生物医学博士（师从 Chris Sander 与 Aviv Regev）。曾任默沙东AI副总监，并先后在DeepMind与Google Brain任研究科学家。致力于将大模型应用于国家级真实世界临床数据，推动 AI 赋能药物开发与精准健康管理的规模化落地。

常驻嘉宾

🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。

（鸣谢斯坦福大学Loh Kang Yong在本期播客准备期间的讨论和帮助）

更年期是身体的一次系统性重建，像一座城市的能源经历大断电。

这期节目，我们和代谢营养学博士露露一起，拆解了绝经前后激素的断崖式变化如何影响你的骨骼、代谢、睡眠、甚至阴道微生态。我们也聊了「D3+K2」到底是不是女性回魂丹、镁为什么突然这么火、激素替代疗法（HRT）的真实逻辑和窗口期，以及一个很多人关心但目前没有定论的问题——HRT能不能预防阿尔茨海默症？

最后还有个小彩蛋：男性更年期为什么是"温水煮青蛙"？中年油腻为什么让人本能下头？从HPO轴到芳香化酶，生理层面的解释可能比你想的更残酷。

(00:00) 上期回顾：女性与性激素的爱恨情仇

(02:57) 更年期三大激素变化：雌激素坠落、孕激素消失、促性腺激素飙升

(04:04) 雌激素是能量调控者：血糖、脂肪分布、为什么亚洲人瘦着瘦着就糖尿病了

(05:14) 骨骼是永不停工的工地——破骨细胞 vs 成骨细胞，雌激素就是包工头

(07:09) 孕激素消失的连锁反应：子宫内膜血崩、慢性炎症、胰岛素抵抗

(09:34) 插播：男性骨骼靠什么？雄激素 + 芳香化酶转化的雌激素

(11:02) 潮热盗汗的真凶：LH飙高 → 去甲肾上腺素 → 温控崩盘 → 凌晨三点惊醒

(13:40) 生殖系统萎缩：阴道变薄、乳酸杆菌饿死、pH碱化 → 尿道感染

(14:49) D3+K2 是不是回魂丹？钙的搬运工 vs 钙的交通警察｜脂溶性维生素别空腹裸奔

(18:26) 镁，被现代饮食偷走的火花塞｜维生素D激活开关、胰岛素增敏剂、神经放松开关

(20:53) 镁和钙不能一起吃！早钙晚镁的实操建议

(22:57) 激素替代疗法（HRT）到底是什么？消防员雌激素 + 保镖孕激素

(24:10) HRT vs 避孕药：补缺 vs 接管，剂量只有避孕药的1/4到1/10

(27:52) HRT的黄金窗口 vs 绝对禁忌：错过窗口 = 给生锈管道加压冲洗

(31:21) 绝经后女性更容易得阿尔茨海默？先打一个问号｜三种假说

(36:58) HRT与AD：20年研究综述，结论依然矛盾

(43:49) APOE4携带者 + HRT = 风险叠加？2025年最新研究的警示

(46:06) 全集总结：食补 + 运动 + 适时HRT，三道防线

(47:33) 🎁 彩蛋：男性更年期—每年睾酮降1-2%｜中年油腻为什么让人本能下头

👥 本期嘉宾介绍

特邀嘉宾

🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。

常驻嘉宾

🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

🧠 小水博士：博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞类器官建模与活细胞成像。最近开始深度研究 AI 在生物医学中的应用。

“那几天，我感觉自己连控制笑容的肌肉都失去了力量。”

你是否有过这样的时刻：明明生活无大变故，却陷入了无法自拔的极度低落，甚至因为一件小事崩溃大哭？别急着怪自己“矫情”或“脆弱”，这可能不是你的问题，而是你体内的激素正在悄悄重塑你的大脑神经。

本期播客，源于主播可思叮一次真实而惊心的个人经历。在经历了一段情绪黑洞后，“科研人的天性”让她怀疑自己常用的避孕药可能是一切的导火索，于是乎开启了一场“N=1”的实验。当情绪在停用短效避孕药后奇迹般好转，我们意识到，必须扒开这盒小药片背后的硬核生物学机制。

这是一期从个体微观体感出发、走向宏观科学实证的深度对谈。我们不只聊情绪，更要聊那些操控女性情绪、代谢、睡眠乃至肌肉表现的“幕后黑手”：

• HPO轴全解析：人体“最高指挥部”下丘脑-垂体-卵巢是如何精准协作的？

• 避孕药的“B面”：为什么它既能救救你的痘痘和痛经，又可能偷走你的快乐？

• 多囊（PCOS）困局：揭秘激素失调与胰岛素抵抗的恶性循环。

• 大脑的“门锁效应”：人工孕激素是如何通过影响 GABA 受体，物理性改变你的情绪底色？

• 结尾小彩蛋 -- 女性运动科学：如何根据生理周期，通过硬核训练找回身体掌控感？

🎧 时间轴

(02:05) 抑郁症“不请自来”，背后的黑手竟然是避孕药

(04:10) 精密指挥部：下丘脑、垂体与卵巢（HPO轴）的博弈论

(08:22) 从卵泡期到黄体期，荷尔蒙如何左右健康与情绪？

(16:45) 避孕药为何成了缓解痛经、治疗多囊卵巢综合症（PCOS）和长痘的“万能药”？

(20:58) 多囊迷思：PCOS 背后隐藏的胰岛素抵抗与内分泌密码

(25:10) 激素与代谢：为什么在某些日子，你根本无法拒绝奶茶？

(33:34) 不同代际的人工孕激素，对情绪的“背刺”程度有何不同？

(37:44) 深度抑郁风险：揭秘 GABA 受体的“门锁效应”，解释那种无力感的物理来源

(41:57) 情绪自救指南：停药策略、补剂建议与睡眠修复

(46:09) 抗阻训练：理解激素对两类肌肉的影响，做更懂身体的训练者

📌 主播的话

我们希望通过这期节目，给每一位正受情绪和生理困扰的女性一个“科学视角的拥抱”。你不需要独自承担这些波折，因为了解，是通往和解的第一步。

👥 本期嘉宾介绍

特邀嘉宾

🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。

常驻嘉宾

🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注蛋白质与小分子相互作用。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，正在推动AI在临床医学中的应用。

在科学家眼里，“性病”并不是道德问题，也不是羞耻标签——它们只是由病毒或细菌引起的一类感染性疾病。

而一旦我们用分子生物学、免疫学和进化的视角去理解它们，事情就变得异常清晰：这些病原体并不“肮脏”，它们只是足够聪明、足够狡猾。

有些病毒会把自己藏进神经节，长期潜伏；有些会劫持细胞的分裂开关，把正常组织一步步推向癌变；还有一些，可能在几十年后，悄悄影响你的大脑和记忆。

理解它们的作案逻辑，人类就能反击。

本期节目，我们从单纯疱疹病毒（HSV）、人乳头瘤病毒（HPV）到HIV，拆解这些“长期潜伏型病毒”的生存策略，以及人类如何用理性药物设计、疫苗和新型预防医学一步步占据上风：

(00:05) 引言： 中国八大法定性病，为什么现在我们可以有效预防其中的六种？

(01:45) 单纯疱疹病毒 (HSV)： 嘴边的“冷疮”与生殖器疱疹，谁才是更严重的那个？

(05:30) 阁楼里的小偷： 病毒是如何潜伏在神经节里，并利用压力激素（皮质醇）反攻的？

(10:52) 理性设计的巅峰： 阿昔洛韦（Acyclovir）如何利用“假砖头”策略，只杀病毒不伤细胞？

(16:26) 7秒记忆的囚徒： 震惊世界的真实病例，HSV病毒如何夺走一个人的过去与未来。

(23:30) AD系列衍生： 病毒感染、炎症假说与阿尔兹海默症（AD）之间的因果迷雾。

(30:15) 威尔士的自然实验： 为什么接种带状疱疹疫苗能降低 20% 的痴呆风险？

(32:03) HPV与癌症： 诺贝尔奖背后的发现——宫颈癌的真正元凶并不是HSV？

(36:30) 背覆上皮的噩梦： 鳞状细胞癌的致病机理，从“鸡眼”到恶性肿瘤。

(40:50) E6与E7： 病毒如何废掉人体的两大守护者 p53 和 Rb 蛋白，诱发细胞疯狂分裂？

(42:35) 全人类的愿景： 男性为什么要打HPV疫苗？我们离消灭宫颈癌还有多远？

(46:18) 未来武器库： CRISPR基因剪刀能否剪碎潜伏的病毒DNA？

(50:15) 医学干预的“黄金72小时”： 详解 PrEP、PEP 以及新型预防药物 Doxy-PEP 的科学应用。

(54:55) 结语： 消除羞耻感，让科学知识成为我们最好的防御。

💡 本期干货划重点

药物科普：阿昔洛韦 (Acyclovir) 这是一种核苷类药物，它本身没有毒性，只有当它进入被病毒感染的细胞，遇到病毒特有的胸苷激酶 (TK) 后才会被磷酸化激活。激活后的药物会伪装成正常的碱基掺入病毒DNA链，导致其复制终止。

预防建议：Doxy-PEP 最近一年的新研究显示，在高危行为后72小时内服用 200mg 的多西环素（强力霉素），可以显著降低梅毒、淋病及衣原体感染的风险，降幅达 66%。

👥 本期嘉宾介绍

特邀嘉宾

🎵 宇歌（微博: @子陵在听歌）：病毒免疫学专家，专注于HIV病毒与免疫学研究，曾在全球知名的Antony Fauci实验室进行博士后工作，现任职于Gilead医学部，参与HIV疫苗与新药的临床研究工作。他不仅科研经历丰富，更长期投身于公共科普，在微博有170w+粉丝。

常驻嘉宾

🧬 JK：癌症生物学博士，目前专注基因编辑技术与新型癌症疗法，致力于开发更精准的生物医药工具。

🧠 小水博士：博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞类器官建模与活细胞成像。最近开始深度研究 AI 在生物医学中的应用。

先吃蛋白质和蔬菜，血糖下降20%？主播们在好奇心驱使下去用了血糖检测仪，却被结果吓得不清...本以为健康的果汁、看似无害的杂粮，在实时血糖曲线面前纷纷现了原形。原来，我们以为的“控糖”可能一直在做无用功。

这期节目，我们请到了 UCSF-UC Berkeley 联合培养的代谢营养学博士 Lulu。她不仅在学术领域深耕代谢与免疫，目前更在湾区一线药企从事慢性病研发。她将带我们走进“控糖实验室”，从分子层面拆解那些困扰普通人的饮食迷思：生酮饮食到底靠不靠谱？为什么改变进食顺序就能让血糖跌掉 20%？

我们这一期也聊了聊如何科学选择碳水化合物，避免添加糖的摄入，还探讨了低碳饮食、生酮饮食与地中海饮食的优缺点，探讨了糖尿病的相关知识以及不同类型糖的影响。最后，节目给出了一些健康饮食的实用建议，帮助听众更好地理解饮食与健康的联系。

无论你是想减脂瘦身，还是想通过科学饮食预防慢性病，这期干货都不能错过！

(02:01) 血糖监测仪使用的经验分享：好奇心驱使下的健康探索

(05:19) 简单糖与复杂糖：了解葡萄糖、果糖和半乳糖的作用及在食物中的含量

(10:39) 碳水化合物和糖的摄入：如何区分对身体的影响？

(15:59) 生酮饮食来减肥靠谱吗？探索代谢糖和酮体的差异

(21:19) 食物的升糖指数和升糖负荷：哪个更重要？

(26:39) 控制血糖的饮食秘密：先吃蛋白质和蔬菜，血糖增长下降20%以上！

(31:59) 探索胰岛素和胰高血糖素在糖尿病中的作用及调控机制

(37:18) 一型糖尿病新疗法：自体移植与免疫抑制剂的平衡之道

(42:38) 糖尿病的基因奥秘：节俭基因与代谢调节的复杂作用

(47:59) 如何避免妊娠期糖尿病？了解饮食指导和运动建议的重要性。

(53:18) 避孕药对血糖和新陈代谢的影响：选择适合的类型至关重要

(58:39) 压力对血糖的影响：长期和短期的不同反应

👥 本期嘉宾介绍

特邀嘉宾

🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。

常驻嘉宾

🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

🧠 小水博士：博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞类器官建模与活细胞成像。最近开始深度研究 AI 在生物医学中的应用。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注蛋白质与小分子相互作用。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，正在推动AI在临床医学中的应用。

阿兹海默症的新药研发失败率接近98%。在这片几乎绝望的研究荒原里，一位来自 UCSF 的华人科学家，却用一种「前所未有的方式」找到了治疗新路径。

本期我们邀请到 Cell 文章一作——李亚乔博士，一起深入拆解这篇让科研圈刷屏的工作：

- 如何用“药物再定位”+生物信息学，预测出能让阿兹海默症大脑回到“健康状态”的药物？

- 为什么阿兹海默症不是瞄准单一靶点，而是“重写基因网络”？

- 真实世界的病人电子病历（EHR）数据如何反向验证药物疗效？

- 癌症药为何能潜在治疗阿兹海默？

- 未来 AD 是否能真正做到“个性化用药”？

这期不仅仅是关于AD，也是关于科学思想的勇气、系统生物学的力量、以及一个博士生如何把脑中“疯狂的假设”一步步变成改变领域现实的故事。亚乔博士也是用数据和想象力重写医学力量的践行者，祝她的科研梦想得以实现，帮助我们逆转阿兹海默症，逆转未来。

(02:04) 挑战复杂疾病：阿兹海默症治疗的新思路

(03:40) 亚乔的科学成长路径：从小鼠模型实验到生物信息学

(06:02) 系统性的区分细胞的健康状态与疾病状态：全体基因表达量的不同

(10:09) 逆转细胞状态：为何选择用“逆转细胞状态”的思路去研究阿兹海默症？

(12:57) 创新性的老药新用的思路总结：大脑单细胞转录组数据 x 癌细胞药物数据 x 真实世界电子病历

(16:52) 神经细胞药物筛选的挑战：为何要拐弯用到癌细胞药物数据库(CMap*)？

(19:26) 基因指纹：系统性的区分不同细胞类型之间的差异

(21:21) 神经角质细胞的特殊作用与组织修复

(24:28) 真实世界电子病历（EHR**）数据帮助研究

(25:32) 抗癌药物的联合治疗：抗乳腺癌药物以及抗胰腺癌药物在神经退行性模型表现出不同机制

(29:11) 老药新用 2.0时代：挖掘真实世界积累的人类数据

(32:27) 老药新用的潜在商业价值与开发

(34:23) 双药联合法与神经退行性疾病的应用前景

(38:42) 药物基因社交网络：单细胞测序组学 x AI的精准筛选的未来

(43:04) 个性化医疗的未来：基因表达差异指导治疗策略

(46:16) 研究过程中最难熬和最开心的时刻

(47:46) 一句话总结这个研究里最值得被记住的地方

(48:26) 结语: Think Big & Imagination is more than knowledge

*CMap (Connectivity Map): 是一套利用基因表达指纹，将疾病状态与药物作用模式进行匹配的大规模数据库，用来预测哪些已知化合物可以“逆转”某种疾病的分子特征。

**EHR (Electronic Health Record): 电子病历是汇集患者真实世界诊疗、用药与疾病进程信息的数字化医疗数据库。

References：

Li, Y., Serras, C. P., Blumenfeld, J., Xie, M., Hao, Y., Deng, E., ... & Sirota, M. (2025). Cell-type-directed network-correcting combination therapy for Alzheimer’s disease. Cell, 188(20), 5516-5534.

👥 本期嘉宾介绍

特邀嘉宾

🧑‍⚕️李亚乔博士：UCSF／Gladstone 的神经科学与计算生物学研究员，致力于用多组学、AI与真实世界数据重写神经退行性疾病的分类与治疗方式。2025 年 Cell 论文第一作者，她的工作首次将抗癌药物组合用于“纠正” AD 多细胞类型基因网络，被视为老药新用与个性化神经退行性疾病治疗的突破范式。

常驻嘉宾

🧪 小橙：生物物理学博士，专注蛋白质与小分子相互作用。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，正在推动AI在临床医学中的应用。

🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

🧠 小水博士：博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞类器官建模与活细胞成像。最近开始深度研究 AI 在生物医学中的应用。

当你的亲人出现认知能力下降的征兆，去到医院，医生会给他们做哪些检查？拿回一堆检查报告,上面写满了让人一头雾水的专业术语，和让人眼花缭乱指标到底在说什么？医生又是如何通过它们来确诊的？如果确诊了，是不是所有患者都适合用那些新出的Aβ抗体药物？

这期节目，我们特别请来了在国内一线从事阿尔茨海默症临床工作的医学事务专家 Cynthia，用最接地气的方式，为大家解读这些生物标志物，以及它们在诊断、治疗和临床研究中是如何应用的。我们还会重点聊聊中国患者的真实数据，比如男女患者的差异、亚裔人群用药的特殊性，这些你可能特别关心的问题。

(02:02) 先搞懂，什么是生物标志物? 它能帮我们做什么?

(04:30) 阿尔茨海默症怎么确诊？

(09:02) PET扫描能"看见"大脑里的淀粉样蛋白沉积

(13:36) 影像学检查如何指导用药决策

(14:00) Tau蛋白PET，判断病情进展的关键

(20:27) 腰穿刺检查脑脊液，听起来可怕，但能告诉我们什么?

(24:00) Aβ42/40比值：一个简单数字背后的原理

(25:28) P-tau217和P-tau181：诊疗中的"金标准"

(27:11) 这些标志物如何推动新药研发的

(32:10) Tau的生物标记物反应的其实是Aβ沉淀？！

(36:16) 从检查到用药:诊断技术的进步与现实挑战

(40:49) 新药在中国的临床研究，早期干预真的有效吗?

(45:19) 男女有别？AD治疗中的性别差异

(49:55) 最重要的建议！为什么一定要早发现、早干预

👥 本期嘉宾介绍

特邀嘉宾

🧑‍⚕️Cynthia：在国内从事阿尔茨海默症临床工作的一线医学事务专家

常驻嘉宾

🧠 小水博士：博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞类器官建模与活细胞成像。最近开始深度研究 AI 在生物医学中的应用。

🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

在AI大模型的浪潮里，AI科学家会替代我们吗？我们如何能利用好AI帮助我们？本期我们请到 斯坦福大学博士、Biomni发明者之一、CRISPR-GPT作者 屈元昊（Jerry Qu），聊聊从实验台到电脑前，AI 如何把繁琐工作流程拆解、自动化，成为每位科研人的“AI 小助手”。

本期，我们从生物科研工作者的角度，讨论AI Scientist如何影响我们的工作方式。AI Scientist到底是什么，又是如何被训练出来的？对于不开源文章，不同开发者如何训练AI Scientist？而对于质量有限或者“图片误用”的文章，AI Scientist又如何去分辨？AI Scientist会编造出答案，又如何避免它们去无中生有？

Biomni是一个全能型的科研助手，而CRISPR-GPT是一个基因编辑的小专家。Jerry为何既要做“平台”又要做一个个单点工具？AI Scientist在学习和分析大数据时有独特的优势，但优势相比于人类在哪里；这些AI助手的能力边界又在哪里，他们现在到底是实习生还是博士专家？Biomni这样的全能型科研助手可以帮助我们实现科研的去中心化吗？让科研平民化，使每个人都可以成为提出问题和回答问题的科学家。

时间轴：

(00:00) 时代转换：从 ChatGPT 到 AI Agent，科研工作方式的变化

(07:00) CRISPR-GPT 的起点：将“解题经验”进化成 Agent

(12:20) 什么是 AI Agent：推理 + 行动的双循环

(18:00) 为何做平台：把科研工具当“乐高”拼装

(22:40) 文献可信度与一致性：如何在开源与付费资源之间做一致性判断

(27:40) 读懂图片和数据的难点

(31:40) 打通克隆/组学/结构/记录/搜索等的自动化工作流

(33:44) 走向“生物学 IDE/工作站”

(40:08) 从“实习生”到“专家”的最后一公里：先验与品味

(46:06) AI会不会替代科学家？边界与机会

(52:15) 如何开始使用 Biomni

一句话总结，AI不会替你做决定，但或许能把重复与繁琐清空，让你把时间花在‘思考问题’上。

本期涉及的AI助手：

1. 基因编辑AI助手：CRISPR-GPT 是首个专为基因编辑设计的 AI 科研助手，能自动生成 sgRNA 设计与实验方案，让 CRISPR 实验更高效、更智能。

Github：https://github.com/cong-lab/crispr-gpt-pub

CRISPR-GPT beta program报名：https://www.surveymonkey.com/r/G9GCMJV

2. 全能型AI科研助手：Biomni 是一个由斯坦福团队开发的 AI 科研工作站，让研究者用自然语言即可完成从文献检索到实验设计与数据分析的全流程科研。

Biomni服务器：https://biomni.stanford.edu/

References：

1. Qu, Yuanhao, Kaixuan Huang, Ming Yin, Kanghong Zhan, Dyllan Liu, Di Yin, Henry C. Cousins et al. "CRISPR-GPT for agentic automation of gene-editing experiments." Nature Biomedical Engineering (2025): 1-14.

2. Huang, Kexin, Serena Zhang, Hanchen Wang, Yuanhao Qu, Yingzhou Lu, Yusuf Roohani, Ryan Li et al. "Biomni: A general-purpose biomedical ai agent." biorxiv (2025).

👥 本期嘉宾介绍

特邀嘉宾

屈元昊（Jerry Qu）：斯坦福癌症生物学博士，CRISPR-GPT发明者之一，Biomni发明者之一，长期关注 AI × 生物的可规模化落地。

常驻嘉宾

🔬 可思叮：系统生物学博士，专注于高通量组学与疾病机制解析。目前在湾区一家生物技术公司从事科研工作，热衷于利用大数据解决生物医学难题

🧪 小橙：生物物理学博士，专注蛋白质与小分子相互作用。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，希望推动AI在临床医学中的应用。

几十年来，阿尔茨海默病的研究一直聚焦于β-淀粉样蛋白。但如果真正的元凶另有其人，或者说，我们对这场疾病的理解从一开始就走偏了呢？

今天，我们将目光投向这场科学争议的核心：Tau蛋白。它究竟是导致我们记忆丧失的“主犯”，还是仅仅是在犯罪现场收拾残局的“旁观者”？我们将深入一个发生在哥伦比亚的真实故事——一个携带早发性阿尔茨海默病基因的庞大家族，却出现了两位几乎不受影响的“奇迹”病人。她们的经历不仅挑战了传统的致病理论，更将Tau蛋白推上了审判台。

在本期节目中，我们将带您深入这场科学辩论的风暴中心。我们不仅会探讨Tau蛋白在维持神经元“骨架”中的已知作用，更会深入挖掘为何这样一个重要的蛋白缺失后似乎又无伤大雅的深层矛盾。同时，我们还会全面梳理靶向Tau蛋白的各种前沿治疗方式——从精准制导的“抗体药物”，到从源头抑制的“基因疗法”，再到充满奇思妙想的“疫苗策略”，看看人类在这场与顽固蛋白质的斗争中，究竟走到了哪一步。

这是带有时间戳的播客内容大纲：

(01:54) 为什么现在许多业内人士认为Tau比Aβ更重要

(05:58) Tau蛋白与认知能力下降的更强关联

(09:47) “奇迹”病人与保护性基因: ApoE Christchurch和Reelin

(24:03) 作为稳定神经元内部的“骨架”，Tau蛋白在细胞中竟然可有可无？

(30:43) Tau蛋白的信号调节: 调节大脑节律、睡眠周期和突触功能

(37:55) 针对Tau蛋白的主要治疗策略

(38:39) 1. 抗体疗法: 用于清除Tau蛋白的单克隆抗体

(44:11) 2. 主动免疫: 通过疫苗促使身体自身产生对抗Tau蛋白的抗体。

(45:26) 3. 从源头上减少Tau蛋白的产生: Biogen的反义寡核苷酸（ASO）药物

(46:17) 4. 靶向Tau蛋白的有害修饰（PTM）:锂是否能防止Tau蛋白沉积？

(49:28) Tau蛋白究竟是病因还是仅仅是疾病的结果？

Reference

1. ​Ossenkoppele, R., Pichet Binette, A., Groot, C. et al. Amyloid and tau PET-positive cognitively unimpaired individuals are at high risk for future cognitive decline. Nat Med 28, 2381–2387 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02049-x
2. ​Arboleda-Velasquez, J.F., Lopera, F., O’Hare, M. et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med 25, 1680–1683 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0611-3
3. ​Lopera, F., Marino, C., Chandrahas, A.S. et al. Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man. Nat Med 29, 1243–1252 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02318-3
4. ​Aron, L., Ngian, Z.K., Qiu, C. et al. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature 645, 712–721 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09335-x

👥 本期嘉宾介绍

🔬 可思叮：系统生物学博士，专注于高通量组学与疾病机制解析。目前在湾区一家生物技术公司从事科研工作，热衷于利用大数据解决生物医学难题

🧠 小水博士：博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞类器官建模与活细胞成像。最近开始深度研究 AI 在生物医学中的应用。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注蛋白质与小分子相互作用。目前致力于蛋白降解剂的开发，希望推动AI在临床医学中的应用。

🧬 JK：癌症生物学博士，目前专注基因编辑技术与新型癌症疗法，致力于开发更精准的生物医药工具。

在最新的AAIC 大会上，卫材 (Eisai) 和渤健 (Biogen) 的伦卡奈单抗 (Lecanemab) 的长期数据 和 罗氏 (Roche) 新药 Tronti (Trontinemab) 突破性临床结果 带来了新的希望：认知衰退的延缓、几乎完全清除淀粉样斑、更低的副作用风险……这些进展是否意味着我们正接近真正有效和安全的疗法？Abeta抗体是否能作为阿尔兹海默的预防性药物？

本期加更节目，我们来聊聊最新abeta抗体药物的疗效、安全性与挑战，展望下它们可能如何改变未来的治疗模式。

(00:18) AAIC 2025 最新动态：伦卡奈单抗疗法显示可延缓认知衰退，副作用风险随时间下降

(03:36) 罗氏跨血脑屏障新药Trontinemab：快速清除大脑 Aβ 斑块，疗效引人期待

(04:56) Trontinemab二期临床数据深度解析：疗效优势、局限与三期前景展望

(05:55) 安全性警示与方案调整：高风险患者排除与药物递送技术的启示

(08:41) 从 Aβ 沉积到认知障碍：阿尔茨海默症的病理过程新理解

(09:37) 诊断与预防前沿：影像学、生物标志物与基因检测在早期识别中的作用

(10:35) Aβ 假说的挑战与延伸：抗体药物、失败试验与科学争论的百年故事

👥 本期嘉宾介绍

🔬 可思叮：系统生物学博士，专注于高通量组学与疾病机制解析。目前在湾区一家生物技术公司从事科研工作，热衷于利用大数据解决生物医学难题

🧠 小水博士：博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞类器官建模与活细胞成像。最近开始深度研究 AI 在生物医学中的应用。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注蛋白质与小分子相互作用。目前致力于蛋白降解剂的开发，希望推动AI在临床医学中的应用。

🧬 JK：癌症生物学博士，目前专注基因编辑技术与新型癌症疗法，致力于开发更精准的生物医药工具。

每3秒，就有人被诊断为阿尔茨海默症（Alzheimer's disease）——而矛头指向的，是Aβ蛋白。阿尔茨海默症，被称为“记忆的小偷”，困扰着全球近五千万人。科学家们追踪它的元凶已有百年，而最受关注的主角之一，就是 Aβ蛋白（beta淀粉样蛋白）。它像一个“外向又纠结”的分子，召集伙伴抱团形成斑块——但这些斑块真的是疾病的元凶吗？

在本期节目中，我们回顾了Aβ的发现史：从20世纪80年代的首次测序，到家族遗传突变和唐氏综合征人群揭示的线索；并探讨“淀粉样蛋白假说”的兴衰，以及那些让人毛骨悚然的故事——例如受污染的生长激素意外“播种”Aβ，让阿尔茨海默症也出现了像像疯牛病一样的“人传人”现象。

Aβ研究也伴随着药物研发的过山车：从默克、强生的失败，到阿杜卡努单抗（Aducanumab）的争议批准，再到来卡奈单抗（Lecanemab）和多奈单抗（Donanemab）带来的希望与挑战。为何这些新药只能减缓认知衰退，而非逆转病情？血脑屏障与严重副作用又为何让医生和患者犹豫？

虽然科学界对治疗方法进行了大量研究，但有效的解决方案仍然难以实现。我们将分析现有疗法的局限性，并讨论如何从根本上理解和应对这一疾病。希望本期能为听众提供对阿尔茨海默症现状与未来研究的深入洞察。

最后，我们也提出了悬念：为什么一些大脑布满淀粉样斑块的人依旧认知正常？是否说明真正的关键靶点，其实是另一位角色——Tau蛋白？（敬请期待第二期）

(04:55) Aβ蛋白的历史：从淀粉样蛋白的发现到遗传因素的探索

(08:28) 阿尔茨海默症也可能被遗传：遗传性早发型和的不同机制

(10:54) Aβ蛋白的母体基因APP: 可否抑制APP的表达来治愈阿尔茨海默症？

(14:15) 阿尔茨海默症的药物研究：聚焦Aβ蛋白和淀粉样蛋白假说

(16:01) 医疗失误引起“人传人”的阿尔茨海默症悲剧：诅咒之村与库鲁病

(20:51) Aβ蛋白与药物治疗：挑战与前景

(24:25) Aβ蛋白形成淀粉样蛋白的机制

(26:51) 阿尔茨海默症中的淀粉样斑聚集：保护作用还是神经毒性？

(30:54) 阿杜卡努单抗(Aducanumab)：阿尔茨海默症药物的希望与争议

(36:13) 渤健(Biogen)的争议临床试验：为达成目的而调整药物剂量的伪双盲试验

(40:50) FDA批准的来卡奈单抗(Lecanemab)与多奈单抗(Donanemab)：真的可以有效延缓阿尔茨海默症患者认知能力下降？

(45:51) 生物标记物在早期阿尔茨海默症诊断中的作用：解读最新研究进展

(49:07) 新型药物底层方式突破血脑屏障，为药物递送带来希望

👥 本期嘉宾介绍

🔬 可思叮：系统生物学博士，专注于高通量组学与疾病机制解析。目前在湾区一家生物技术公司从事科研工作，热衷于利用大数据解决生物医学难题

🧠 小水博士：博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞类器官建模与活细胞成像。最近开始深度研究 AI 在生物医学中的应用。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注蛋白质与小分子相互作用。目前致力于蛋白降解剂的开发，希望推动AI在临床医学中的应用。

🧬 JK：癌症生物学博士，目前专注基因编辑技术与新型癌症疗法，致力于开发更精准的生物医药工具。

Revolution Medicines (RevMed) 利用“分子胶”技术，成功靶向被称为“不可成药”的KRAS突变蛋白，在肺癌治疗中取得突破性临床进展，目前进入了三期临床。这些微小分子如同蛋白质世界的"红娘"，巧妙地撮合两个原本互不相识的蛋白质，开启了药物设计的全新思路。

分子胶（Molecular Glue）是一种小分子化合物，通过诱导或增强两个蛋白质之间的相互作用来发挥作用，从而实现对靶蛋白的调控或降解。传统的小分子抑制剂通常是通过类似凹凸卡榫的结构与靶点结合，但很多致癌蛋白，比如KRAS突变，表面光滑，缺乏可以结合的位点，所以一直以来都难以成药。RevMed公司开发的分子胶药物，可通过“诱导临近”（induced proximity）的机制，像胶水一样把环孢素蛋白粘在RAS蛋白表面，从而有效阻断RAS与下游效应蛋白的结合。

分子胶的发展起源于偶然发现。1983年环孢菌素A获批用于防止器官移植排斥反应，1991年"分子胶"概念首次由Stuart Schreiber教授提出。随后，雷帕霉素等相继获批上市。2010年，沙利度胺结合E3泛素连接酶cereblon的机制被发现，推动了分子胶的深入研究。而现在，AI和高通量蛋白组学的发展，也让我们能够更理性去设计分子胶，加速分子胶的设计与优化。这场分子尺度的精准干预，正在重塑我们对抗癌症的方式。

(02:20) 解析分子胶：分子胶如何通过诱导蛋白质相互作用打开新型靶点空间

(03:50) 靶向蛋白降解 vs. 小分子抑制剂：为什么蛋白降解技术有望成为癌症治疗的更优选择

(09:54) 分子胶水与PROTAC的差异与相似之处

(11:27)分子胶发展史：开创性的FK506研究，揭示免疫抑制剂的全新作用机制

(16:46) 蛋白降解技术的现状与挑战：从抑制到设计的跨越

(21:17) 臭名昭著的分子胶先驱 - 致畸药物反应停“沙利杜安”

(25:09) 激活蛋白？调节基因表达？分子胶的仍待发掘的多功能潜力

(27:54) 突破不可成药的KRAS突变，靶向治疗肺癌取得突破性进展

(31:01) RevMed突破性的临床进展: pan-RAS抑制剂 RMC-6236

(36:07) RevMed突破性的临床进展: KRAS G12D抑制剂 RMC-9805

(38:43) AI如何助力分子胶设计: Monte Rosa和YDS Pharmatech的实践案例

(44:23) 高通量蛋白质组学在分子胶水研发中的赋能作用

(46:50) 我们是否已经有了足够的小分子库？新药研发最重要的问题是什么？

[参考文献]

Molecular glue (MG) history: Schreiber, Stuart L. "The rise of molecular glues." Cell (2021)

RMC-6236 from RevMed: Schulze, Christopher J., et al. "Chemical remodeling of a cellular chaperone to target the active state of mutant KRAS." Science (2023)

RMC-9805 from RevMed: Weller, Caroline, et al. "A neomorphic protein interface catalyzes covalent inhibition of RASG12D aspartic acid in tumors." Science (2025).

MG from Monte Rosa: Petzold, Georg, et al. "Mining the CRBN target space redefines rules for molecular glue–induced neosubstrate recognition." Science (2025).

MG from Wang Lab and YDS Pharma: Lin, Hanfeng, et al. "Beyond the G-Loop: CRBN Molecular Glues Potently Target VAV1 via a Novel SH3 RT-Loop Degron." bioRxiv (2025).

👥 本期嘉宾介绍

🔬 可思叮：系统生物学博士，专注于高通量组学与疾病机制解析。目前在湾区一家生物技术公司从事科研工作，热衷于利用大数据解决生物医学难题

🧠 小水博士：博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞类器官建模与活细胞成像。最近开始深度研究 AI 在生物医学中的应用。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注蛋白质与小分子相互作用。目前致力于蛋白降解剂的开发，希望推动AI在临床医学中的应用。

🧬 JK：癌症生物学博士，目前专注基因编辑技术与新型癌症疗法，致力于开发更精准的生物医药工具。

2025年6月19日，吉利德Gilead宣布，其半年一针的长效HIV预防药物来那帕韦（lenacapavir）已经通过美国FDA的新药申请，用于HIV感染的暴露前预防（PrEP）。我们这期将继续对话微博百万科普博主、Gilead病毒学专家王宇歌 @子陵在听歌，给我们解读这款药物背后的故事。

在上一期里，我们聊到 HIV 与人类共存的 40 年：从无药可医，到齐多夫定的诞生，再到“鸡尾酒疗法”，科研一步步改变了命运。而这一次，我们聚焦一款耗时 19 年研发、被《Science》评为 2024 年度最大科学突破 的神奇药物——来那帕韦。它在临床试验中展现出 100% 的抗病毒效果，如今成为全球首个获批的长效 HIV 预防药，每年仅需注射两次，被誉为抗击艾滋流行的历史转折点。

在这期节目中，我们带你深入来那帕韦的研发幕后：它独特的药物机制、攻克的技术难题、背后的科学原理，以及它对公共卫生和未来“治愈艾滋”的深远意义。

(02:35) 免疫学 × 病毒学：一次听懂HIV的三大关键蛋白

(03:38) 衣壳蛋白到底是干嘛的？它是HIV复制的“发动机”

(06:42) 曾经“不可成药”？辉瑞和吉利德如何一试再试

(10:03) 把缺点变成优点：难溶分子如何变成半年长效药

(11:23) 研究HIV，不只是治HIV：它如何带动病毒学大进步

(14:40) 当临床团队跳出框架，HIV新药诞生之路

(17:13) 神奇的来那帕韦：一款打破药物研发定式的小分子

(20:26) 吉利德的“关键一击”：颠覆性的抗病毒发现

(23:32) 不只做抗病毒！吉利德跨界肿瘤的机会与风险

(25:56) 一针半年要卖多少钱？药价与医保背后的博弈

(32:05) 如何让病毒无处可逃？来那帕韦的独门机制

(35:36) 新药研发的困境与激励机制：美国卫生部预算削减的影响

(42:26) 终结艾滋还有多远？联合国“90-90-90”目标下的新希望

👥 本期嘉宾介绍

特邀嘉宾

🎵 宇歌（微博: @子陵在听歌）：病毒免疫学专家，专注于HIV病毒与免疫学研究，曾在全球知名的Antony Fauci实验室进行博士后工作，现任职于Gilead医学部，参与HIV疫苗与新药的临床研究工作。他不仅科研经历丰富，更长期投身于公共科普，在微博有170w+粉丝。

⚽️ 小Y博士： 神经免疫学研究者，主攻神经系统疾病中的免疫机制。研究涵盖阿尔茨海默病、新冠肺炎等领域的免疫调控。

常驻嘉宾

🔬 可思叮：系统生物学博士，专注于高通量组学与疾病机制解析。目前在湾区一家生物技术公司从事科研工作，热衷于利用大数据解决生物医学难题

🧠 小水博士：博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞类器官建模与活细胞成像。最近开始深度研究 AI 在生物医学中的应用。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注蛋白质与小分子相互作用。目前致力于蛋白降解剂的开发，希望推动AI在临床医学中的应用。

🧬 JK：癌症生物学博士，目前专注基因编辑技术与新型癌症疗法，致力于开发更精准的生物医药工具。

我们和微博百万粉博主，病毒学家王宇歌（微博：@子陵在听歌）聊了聊艾滋病四十年背后的科学故事。

前不久，美国FDA正式批准了吉利德（Gilead）研发的长效HIV预防药物——莱纳卡帕韦（lenacapavir），标志着每半年仅需注射一针的艾滋病预防时代正式开启。这一突破不仅是药物研发的里程碑，也为我们提供了一个契机，回望人类与HIV共存的这四十年。我们将花两期节目来聊一聊艾滋病这四十年的科学突破和吉利德新药的研发过程。

我们请到了长期从事HIV研究，现就职于Gilead的病毒学专家——王宇歌，带我们一起回顾这场持续至今的科学战役。我们将从科学的角度，深入探讨HIV的基础机制，从“柏林病人”到鸡尾酒疗法，再到暴露前预防（PrEP）等等的治疗转折，一起来聊聊科学家们如何与HIV展开拉锯战，又在人类与病毒的博弈中，获得了哪些重要启示。

这一期节目将深入探讨HIV病毒是如何影响免疫系统的？从无药可医到鸡尾酒疗法，再到预防性药物的诞生，科学突破的关键节点有哪些？面对病毒，科学家们有哪些不为人知的探索与失败？

(02:18) 传染病的预防与控制：免疫学专家分享心路历程

(06:02) HIV病毒的起源与感染的机制

(08:40) 为什么HIV感染会导致免疫缺陷？

(15:23) 第一代抗艾滋病药物齐多夫定(AZT)：核苷类逆转录酶抑制剂发展史

(20:57) 为什么艾滋病很难被治愈：HIV感染的长期潜伏与耐药性

(24:17) 第二代抗艾滋病药物：HIV蛋白酶抑制剂沙奎纳维的开发

(28:48) 进化论观点：现在的我们都是”远古HIV”感染的幸存者

(32:30) 第三代抗艾滋病药物：HIV整合酶抑制剂

(36:47) HIV暴露前预防：为高风险人群提供更好的防护措施

(37:58) HIV疫苗研究的挑战：免疫逃逸和病毒整合DNA特性的影响

(43:45) 艾滋病已经可控，为什么还要研发新药？

(45:41) 全球性的公共卫生问题：全球四千万感染者的需求

这期内容的专业信息量较大，涉及不少与抗病毒药物研发相关的核心知识，但我们相信，了解这些背后的科学逻辑，会让你对HIV以及艾滋病有一个更清晰和全面的认识。

下一期，我们将继续对话嘉宾，聚焦lenacapavir新药背后的曲折漫长又充满惊喜的研发历程，与全球推广的挑战，敬请期待。

👥 本期嘉宾介绍

特邀嘉宾

🎵 宇歌（微博: @子陵在听歌）：病毒免疫学专家，专注于HIV病毒与免疫学研究，曾在全球知名的Antony Fauci实验室进行博士后工作，现任职于Gilead医学部，参与HIV疫苗与新药的临床研究工作。他不仅科研经历丰富，更长期投身于公共科普，在微博有170w+粉丝。

⚽️ 小Y博士： 神经免疫学研究者，主攻神经系统疾病中的免疫机制。研究涵盖阿尔茨海默病、新冠肺炎等领域的免疫调控。

常驻嘉宾

🔬 可思叮：系统生物学博士，专注于高通量组学与疾病机制解析。目前在湾区一家生物技术公司从事科研工作，热衷于利用大数据解决生物医学难题

🧠 小水博士：博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞类器官建模与活细胞成像。最近开始深度研究 AI 在生物医学中的应用。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注蛋白质与小分子相互作用。目前致力于蛋白降解剂的开发，希望推动AI在临床医学中的应用。

🧬 JK：癌症生物学博士，目前专注基因编辑技术与新型癌症疗法，致力于开发更精准的生物医药工具。