ClotTalk

Neue Therapieansätze am Horizont

In der Antikoagulation befinden wir uns häufig in einer Zwickmühle zwischen Thrombose und Blutung. (Analogie: „zwischen Skylla und Charybdis sein“). Komplikationen bestehen weiterhin unter traditionellen Antikoagulatien. Unter DOACS gibt es etwa 2-4% schwere Blutungen / Jahr und 5-12% nicht-schwere Blutungen / Jahr. Daher besteht weiterhin die Suche nach neuen Substanzen, die an der Entstehung und Aufrechterhaltung pathologischer Thromben beteiligt sind, aber nicht essenziell in eine Hämostase eingreifen und damit nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen.

Was hat Faktor XI damit zu tun?

Faktor XI ist ein Gerinnungs-Serinprotease, welches in der Leber, Pankreas und Nierentubuli synthetisiert wird. Eine Aktivierung findet unter anderem durch IIa (Positive Rückkopplung) oder XIIa (Kontaktaktivierung) statt. XIa aktiviert Faktor IX (Amplifikationsphase der Gerinnung) und XII ( Konex zwischen Gerinnung – Inflammation). XI bei der Hämostase – Untergeordnete Rolle. Der durch TF getriggerte extrinsische Arm der Gerinnung produziert genügend Fibrin um Blutungen zu stoppen, eine Amplifikation ist hier nicht notwendig. XI bei der Thrombose – Geringe Mengen A) Thrombin oder B) XIIa – Fremdoberflächen führen zu einer Faktor XI abhängigen massiven Amplifikationsphase, was wiederum das Thrombus-Wachstum und Festigkeit vorantreibt. Faktor XI Mangel: Personen mit angeborenem Faktor-XI-Mangel (Hämophilie C) haben ein mild erhöhtes Blutungsrisiko nach Trauma oder Operationen, jedoch ist das Risiko lebensbedrohlicher Spontanblutungen (z. B. intrakraniell, artikulär, muskulär oder schwere gastrointestinale Blutungen) wahrscheinlich nicht erhöht. Niedrigere bzw. höhere FXI-Plasmaspiegel korrelieren jeweils mit einem verminderten bzw. erhöhten Risiko für venöse Thrombosen

Substanzen unter Entwicklung:

1. Hemmung der XI-Synthese durch Antisense Oligonucleotides (Synthetische Oligonukleotide) Binden an mRNAs führen zu deren Abbau, reduzieren also die XI Synthese. Brauchen lange bis sie wirken und haben dann eine lange HWZ.
2. Allosterische XI Hemmung durch Antikörper: Abelacimab – Schneller Onset, lange HWZ. Alosterische Hemmung.
3. Hemmung der katalytischen Domäne von XIa:

• Durch Synthetic Small Molecules: Milvexian (12h HWZ) und Asundexian (16-18h HWZ) – Blockieren das katalytische Zentrum von XIa. Orale Einnahme.
• Durch Aptamere: Kurze, einzelsträngige Oligonukleotide, die gezielt an Proteine oder Nukleinsäuren mit hoher Affinität und Spezifität binden. Durch ihre dreidimensionale Faltung können sie die Bindungseigenschaften von Antikörpern nachahmen. Im Vergleich zu Antikörpern sind sie leichter synthetisch herzustellen, weisen eine geringere Immunogenität auf und lassen sich chemisch modifizieren, um Stabilität und Funktion zu verbessern. Aufgrund ihres schnellen Wirkbeginns und -abfalls ist in der Regel eine tägliche subkutane oder intravenöse Gabe erforderlich.

Bisherige Evidenz:

Siehe AXIOMATIC-TKR Trial (1) + OCEANIC-AF Trial (2).

In der Phase-2 Studie lässt sich eine Effektivität der Substanz zeigen, sie kann im chir. Kollektiv klinisch nicht relevante Thrombosen reduzieren und geht auch beim Stroke mit weniger Blutungen einher. In einer der ersten Phase-3 Studien war Asundexian bei der Verhinderung von Strokes dem entsprechend verwendeten DOAC Apixaban jedoch deutlich unterlegen.

Evidenz für die ICU?

Kontaktaktivierung lässt uns ja eigentlich direkt an unsere Katheter / exktrakorporealen Kreisläufe denken. ECMO: Präklinische Studien deuten an, das Faktor XI Inhibitoren mit einem niedrigerem Blutungsrisiko einhergehen, eventuell die extrakorporale Kreislauf-Laufzeit erhöhen und eventuell Plättchenfunktion erhalten. (3)(4) Katheter-assoziierte Thrombosen: XI-Inhibitoren haben in ersten klinischen Studien gezeigt, das sie Katheter-assoziierte Thrombosen reduzieren können. (5)

Monitoring?

Bei XI Defizienz: Screening mittels aPTT: Verlängerung ab XI-Aktivität <50%, dann jedoch keine klare Korrelation mit der tatsächlichen Aktivität. XI-Aktivität: Mangel <60% und schwerer Mangel <20%, jedoch KEINE Korrelation mit dem Blutungsrisiko. Differente Laboransätze – A) One-Stage Clotting Assay (aPTT mit XI Defizientem Plasma, dem das Pat. hinzugegeben wird. Vergleich gegen eine Referenzkurve.) oder Chromogene FXI-Aktivitätsassays TGA: Potenziell Identifikation von Patient:innen mit Blutungsrisiko bei Verwendung speziell konfigurierter Assays

Perioperatives Management:

Abwägen der Dringlichkeit des Eingriffes und dem Blutungsrisiko.

Antifibrinolytika (1g TxA alle 6h i.v.): XI-Mangel macht Clots wahrscheinlich anfälliger für die Fibrinolyse. XIIa kann ohne XI mehr Präkallikrain aktivieren  Plasminaktivierung. Weniger feste Gerinsel, sind anfälliger für Fibrinolyse. Gemeinsame Gabe von rXI und Antifibrinolytika eher meiden.

Faktor XI Konzentrate (2 Konzentrate erhältlich): Der Faktor-XI-Spiegel des Patienten steigt in der Regel um 2 units/dl (2 %) pro verabreichte Einheit/kg Körpergewicht an. Daher ist eine Dosis von etwa 15 units/kg normalerweise ausreichend, um den Faktor-XI-Spiegel auf über 30 Prozent anzuheben. Der optimale Zielwert für den Faktor-XI-Spiegel ist nicht bekannt.

FFP: Da Plasma definitionsgemäß 1 Einheit Faktor XI pro Milliliter enthält, reicht eine Gabe von 10 bis 20 ml/kg Körpergewicht an FFP in der Regel aus, um den Faktor-XI-Spiegel um 10% bis 20% über den Ausgangswert zu heben. Diese Plasmamenge kann jedoch besonders für Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz eine erhebliche Volumenbelastung darstellen, wobei die Verabreichung mehrere Stunden in Anspruch nehmen kann.

FVIIa: Als Ultima Ratio kann eine Behandlung mit einem rekombinanten aktivierten Faktor VII (rFVIIa) erforderlich sein. Berichte zeigen, dass rFVIIa erfolgreich in Kombination mit Tranexamsäure bei chirurgischen Eingriffen oder blutungskritischen Prozeduren eingesetzt wurde. Überraschenderweise ist hier oft eine deutlich niedrigere Dosierung (typischerweise 15 bis 30 µg/kg) effektiv, verglichen mit anderen Anwendungsgebieten. Da es keine spezifischen Laborparameter zur Steuerung der Dosis gibt, ist die klinische Beurteilung der Blutung das wichtigste Maß für den Therapieerfolg.

Punchlines:

• Verschiedene Rollen von Faktor XI in der Hämostase und Thrombose mit dem Ziel der XI-Inhibitoren das Thromboserisiko zu veringern ohne erhöhtes Blutungsrisiko
• Verschiedenen zugelassene Medikamente mit unterschiedlicher Pharmakodynamik und -kinetik
• Unterschiedliche Aussage der Datenlage (bspw. AXIOMATIC-TKR + OCEANIC-AF) in Blutungsrisiko und Thromboserisiko sowie Hinweise auf einen möglichen Benefit bei Kontaktaktivierung (ECMO/Katheter)
• Erschwertes Monitoring (aPTT, XI-Aktivität) mit häufig fehlender Korrelation mit Blutungsrisiko. Möglicher Einsatz von TGA.
• Mögliches perioperatives Management je nach Dringlichkeit und Blutungsrisiko mit TXA, F-XI-Konzentrate, FFP und rFVIIa

Referenzen:

1) Weitz JI et al.; AXIOMATIC-TKR Investigators. Milvexian for the Prevention of Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2021 Dec 2;385(23):2161-2172. doi: 10.1056/NEJMoa2113194. Epub 2021 Nov 15. PMID: 34780683; PMCID: PMC9540352. 2) Piccini JP et al.; OCEANIC-AF Steering Committee and Investigators. Asundexian versus Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2025 Jan 2;392(1):23-32. doi: 10.1056/NEJMoa2407105. Epub 2024 Sep 1. PMID: 39225267. 3) Pireaux V. et al., Anticoagulation With an Inhibitor of Factors XIa and XIIa During Cardiopulmonary Bypass. J Am Coll Cardiol. 2019 Oct 29;74(17):2178-2189. doi: 10.1016/j.jacc.2019.08.1028. PMID: 31648711. 4) Tweddell JS et al. Targeting the contact system in a rabbit model of extracorporeal membrane oxygenation. Blood Adv. 2023 Apr 25;7(8):1404-1417. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007586. PMID: 36240297; PMCID: PMC10139951. 5) Pfeffer MA et al. Factor XI Inhibition for the Prevention of Catheter-Associated Thrombosis in Patients With Cancer Undergoing Central Line Placement: A Phase 2 Clinical Trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2024 Jan;44(1):290-299. doi: 10.1161/ATVBAHA.123.319692. Epub 2023 Nov 16. PMID: 37970718; PMCID: PMC10877270.

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Angaben und Empfehlungen hinsichtlich klinischer Handlungen und Maßnahmen, sowie über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten, müssen vom jeweiligen Anwender auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Trotz sorgfältiger Prüfung, übernehmen die Ersteller dieses Podcasts keinerlei Haftung für inhaltliche Fehler. Dieser Podcast ersetzt keine medizinischen Lehrbücher, Leitlinien, Fachinformationen oder eine ausführliche Literaturrecherche.

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Ein Gerinnungssystem in der Entwicklung

Der Gerinnungssystem im Kindesalter, vor allen in den ersten Lebensmonaten, befindet sich in der Entwicklung („Developmental Hemostasis“). Es besteht ein eingeschränktes prothombotisches (u.a.Vit K-abhängige Faktoren) Potential, sowie verminderte Thrombozytenfunktion aber auch ein eingeschränktes antikoagulatorisches bzw. fibrinolytisches Potential. Der Fibrinclot bei Neugeborenen ist dünner und hat eine geringere dreidimensionale Struktur. Grundsätzlich gilt jedoch: Es handelt sich um ein unreifes, fragiles - aber kompetentes Gleichgewicht. Ab ca. dem 6. Lebensmonat entsprechen die Gerinnungswerte die, des Erwachsenen.

Wann bluten Kinder perioperativ? Selten! Relevante Operationen beinhalten Transplantationen (bspw. Leber), herzchirurgische Eingriffe, sowie Craniofaziale und orthopädische Eingriffe. Traumatologische Eingriffe bei Kindern brauchen häufig keine Transfusionen (nur 5-15%). Die Hälfe aller Transfusionen bei Kindern werden dabei gar nicht im perioperativen/chirurgischen Setting gegeben, sondern in der Onkologie/stationärem Setting.

Kinder sind häufiger von Komplikationen nach Bluttransfusionen betroffen. Während Erwachsenen etwa bei 13/100.000 EKs betroffen sind, sind es bei Kindern <1LJ schon 37/100.000 EKs. Siehe SHOT-Summary (1). Die kritische Transfusionsmenge liegt bei etwa 40ml/kgKG, danach Steigen Komplikationen wie die postoperativen Infektionen und es zeigt sich eine erhöhte Mortalität nach Operationen (non-cardiac) (2).

Perioperatives Management:

Präoperative Abklärung mittels Anamnese und bei Bedarf Labor. Eine präoperative Anämie soll i.S. eines PBM behandelt werden, dabei ist die Eisenmangelanämie die häufigste Ätiologie. Eine Therapie mit Eisensubstitution und/oder EPO soll bei Bedarf durchgeführt werden.

Eine gezielte perioperative Gerinnungssubstitution mittels VET-/POC-Algorithmus soll durchgeführt werden.

Laut ESA Guidelines: Keine Empfehlung bei hämodyn. Stabilen Kindern mit einem Hb > 7 g/dl und Transfusionszielt von 7-9 g/dl.

TXA: Empfehlung zur perioperativen „Prophylaxe“ bei blutungsreichen Eingriffen. Dosierung bspw: 10mg/kg Loading über 10 Min anschl. 5 mg/kg/h (3). TXA kann auch lokal aufgetragen werden oder vernebelt werden. (Post-TE Blutung bspw)

Fibrinogen: ESA: ab MCF im FIBTEM < 7 mm od. < 150-200 mg/dl Gabe von 30-50 mg/kg. Jedoch verschiedene VET-Trigger untersucht, frühzeitiger Trigger scheint wahrscheinlich sinnvoll. Bspw. „Rule of 10 in 10“ (A10 < 10mm) Dosierung: 30 – 50 mg/kg über 10 min. (30 mg/kg hebt FIBTEM MCF ≈ 4 mm und 50 mg/kg hebt FIBTEM MCF ≈ 7 mm). Im Falle einer Massivblutung (Fbg < 100mg/dl) kann erwogen werden gleich 100 mg/kg zu geben.

Faktor XIII: Keine Empfehlung durch ESA. Jedoch Früher Abfall bei blutungsreichen OPs. Bei einer Aktivität < 30 - 60 % kann eine Substitution mit 15-20 IE/kg erwogen werden. Auch eine prophylaktische Gabe kenn erwogen werden (bspw. 20 IE/kg), wenn keine Verbesserung der MCF im FIBTEM nach Fbg-Gabe erfolgt und die Blutung weiterhin besteht.

Autotransfusion: Herkömmliche Geräte brauchen häufig zu hohe Mindestvolumina. Es gibt jedoch System die auch geringe Blutvolumina aufbereiten können. (CATSplus System)

Erythrozytenkonzentrate: Nur leukodepletierte EKs (siehe TRIM) ! Bis zum 6. LM bestrahlt. Möglichst „frische“ EKs (<100h alt) und wenn möglich wenn möglich kleine Einheiten von Blutprodukten vom gleichen Spender bestellen. Dosierung: 5ml/kg erhöhen den Hb um ca. 1 g/dl. Gewichtsadaptierte Formeln stehen zur Verfügung, <20 kg: Calculate using formula: mL = wt (kg) x 0.5 x Hb (g/L) rise (desired Hb – actual Hb).

Thrombozytenkonzentrate: Unterschiedliche Grenzwerte in der Literatur und Empfehlungen vorhanden. Grundsätzlich gilt eine restriktive Transfusionsstrategie.

FFPs: Unklare bzw. negative Datenlage vorhanden bei Neonaten zu: Prävention von ICH, Volumentherapie und Korrektur von „pathologischen“ Gerinnungstests. FFPs sollte dementsprechend nicht als Volumentherapie verabreicht werden. Eine Dosierung 10-15 ml/kg ist zu wenig für eine effektive Gerinnungstherapie.

Punchlines:

• Die kindliche Hämostase ist “potent aber fragil”
• Blutprodukte sind noch gefährlicher, daher: zurückhaltende Gabe von Blutprodukten EK, TK, FFP
• Ansonsten: Therapieschematas “wie bei Erwachsenen”
• Gutes Timing und Vorbereitung für geplante blutungsreiche Eingriffe

Referenzen

1. Narayan, S. et al., 2025. The 2024 Annual SHOT Report, Manchester: Serious Hazards of Transfusion (SHOT) Steering Group.
2. Goobie et al.; Transfusion 2016;56;2487–2494
3. N.T. Hovgesen et al; Semin Thromb Hemost 2021; 47(05): 538-568

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Angaben und Empfehlungen hinsichtlich klinischer Handlungen und Maßnahmen, sowie über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten, müssen vom jeweiligen Anwender auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Trotz sorgfältiger Prüfung, übernehmen die Ersteller dieses Podcasts keinerlei Haftung für inhaltliche Fehler. Dieser Podcast ersetzt keine medizinischen Lehrbücher, Leitlinien, Fachinformationen oder eine ausführliche Literaturrecherche.

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Ein fragiles Gleichgewicht zwischen Thrombose und Blutung

Die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) wird in der Therapie von kritisch kranken Patient:innen mit schwerwiegender kardiopulmonaler Dysfunktion als kontinuierliche kardiale und/oder pulmonale Organunterstützung verwendet. (ClevelandClinic, Webpage) Während der ECMO-Therapie ist aufgrund der nicht-biologischen Oberflächen des extrakorporalen Kreislaufs im Regelfall eine systemische Antikoagulation notwendig. In diesem Setting ist die übliche Gratwanderung beim Einsatz von Antikoagulanzien weiter verschmälert: sowohl Blutungen als auch Thrombosen sind häufige Komplikationen während einer ECMO-Therapie mit relevantem Einfluss auf das Patient:innen-Outcome. (Nunez et al., 2022)

Das derzeit am meisten genutzte Antikoagulans während ECMO ist unfraktioniertes Heparin (UFH), das sowohl von der International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) als auch der Extracorporeal Life Support Organisation (ELSO) empfohlen wird. (McMichael et al., 2022; Helms et al., 2023)

Während es bis heute keine randomisierten, kontrollierten Studien im Vergleich zu anderen Antikoagulanzien gibt, ist die Verwendung von sowohl direkten Thrombininhibitoren, als auch niedermolekularen Heparinen als alternative Antikoagulanzien beschrieben. (Gratz et al., 2020; Wiegele et al., 2022; Mayerhöfer et al., 2024)

An unserer Abteilung wird seit vielen Jahren erfolgreich primär niedermolekulares Heparin zur Antikoagulation von Patient:innen mit ECMO-Support verwendet. Das abteilungsinterne Vorgehen haben wir hier beschrieben: (Gratz et al., 2025)

Punchlines

• Das Gleichgewicht zwischen Thrombose und Blutung ist während ECMO-Therapie noch fragiler als bei vielen anderen kritisch kranken Patient:innen.
• Üblicherweise ist eine systemische Antikoagulation erforderlich – historisch am häufigsten mit unfraktioniertem Heparin.
• Direkte Thrombininhibitoren und niedermolekulare Heparine bringen als alternative Antikoagulanzien möglicherweise Benefits, die derzeit intensiv beforscht werden.

Referenzen:

https://my.clevelandclinic.org/health/treatments/21722-extracorporeal-membrane-oxygenation-ecmo

Nunez JI, Gosling AF, O’Gara B, et al. Bleeding and thrombotic events in adults supported with venovenous extracorporeal membrane oxygenation: an ELSO registry analysis. Intensive CareMed.2022;48:213–24.

McMichael ABV, Ryerson LM, Ratano D, et al. 2021 ELSO Adult and Pediatric Anticoagulation Guidelines.AsaioJ.2022;68:303.

Helms J, Frere C, Thiele T, et al. Anticoagulation in adult patients supported with extracorporeal membrane oxygenation: guidance from the Scientific and Standardization Committees on Perioperative and Critical Care Haemostasis and Thrombosis of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. JThrombHaemost. 2023;21:373–96.

Gratz J, Pausch A, Schaden E,et al.Low molecular weight heparin versus unfractioned heparin for anticoagulation during perioperative extracorporeal membrane oxygenation: A single center experience in 102 lung transplant patients. Artif Organs.2020;44:638–46

Wiegele M, Laxar D, Schaden E, et al. Subcutaneous Enoxaparin for Systemic Anticoagulation of COVID 19 Patients During Extracorporeal Life Support. FrontMed.2022;9. Mayerhöfer T, Joannidis M, Peer A, et al. Anticoagulation with argatroban using hemoclot™ targets is safe and effective in CARDS patients receiving venovenous extracorporeal membrane oxygenation: An exploratory bi-centric cohort study. Thromb Res. 2024 Apr;236:161-166.

Gratz, J., Scharner, V., Schaden, E. et al. Niedermolekulares Heparin zur Antikoagulation während ECMO. Anästhesie Nachr 7, 22–25 (2025). https://doi.org/10.1007/s44179-024-00268-w

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Blindes PPSB im Trauma?

Efficacy and Safety of Early Administration of 4-Factor Prothrombin Complex Concentrate in Patients With Trauma at Risk of Massive Transfusion - The PROCOAG Randomized Clinical Trial

AutorInnen: Pierre Bouzat, Jonathan Charbit, Paer-Selim Abback, et al DOI: 10.1001/jama.2023.4080

Punchlines

• Bei Traumapatient:innen, bei denen das Risiko einer Massentransfusion besteht, wurde nach Verabreichung von 4F-PCC keine signifikante Verringerung des 24-Stunden-Verbrauchs an Blutprodukten festgestellt, allerdings wurde eine erhöhte Thromboembolierate festgestellt.
• Anhand dieser randomisierten kontrollierten Studie lässt sich feststellen, dass eine ungezielte Anwendung von 4F-PCC das Outcome blutender Patient:innen nach Trauma nicht verbessert und mit einer erhöhten Rate thromboembolischer Komplikationen vergesellschaftet ist.
• Wenngleich die diagnostische Steuerung der Gabe von PCC derzeit kontroversiell diskutiert wird, sollte die Gabe bei nicht antikoagulierten Patient:innen immer vorsichtig abgewogen und jedenfalls nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn nach Verabreichung von Tranexamsäure und Substitution von Fibrinogen weiterhin eine klinisch relevante Blutung vorliegt.

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Ist Thrombo ASS das neue Heparin?

Aspirin or Low-Molecular-Weight Heparin for Thromboprophylaxis after a Fracture

Author: Major Extremity Trauma Research Consortium (METRC)*

DOI: 10.1056/NEJMoa2205973

Punchlines

• Der Pathomechanismus von venösen und arteriellen Thrombosen unterscheidet sich, was zu unterschiedlichen Behandlungsansätzen führt.
• Laut dieser Studie ist Aspirin in der Prävention von tiefen Venenthrombosen (DVT) „non-inferior“ zu LWMH in diesem Patientenkollektiv.
• Eine allgemeingültige Aussage lässt sich aus dieser Studie nicht ableiten; ein Abweichen von der in Österreich etablierten Thromboseprohylaxe mit LMWH ist also nicht gerechtfertigt.

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Die venöse Thromboembolie im intensivmedizinischen Setting. Venöse Thromboembolie auf der ICU

Die venöse Thromboembolie (VTE) ist eine häufige Komplikation auf der ICU, jedoch kann ihre klinische Relevanz von unterschiedlicher Ausprägung sein. ICU Patient:innen weisen diverse Risikofaktoren für eine VTE auf. Hierzu zählen unter anderem Alter, Adipositas, maligne Erkrankung, St. p. VTE, Operationen, Thrombophilie, Sepsis, mechanische Beatmung und Vasopressortherapie (Einteilung in „modifizierbare“ und „nicht modifizierbare“ Faktoren). Um eine höhere Vigilanz für Hochrisikopatient:innen zu haben, soll das individuelle Risiko einer:eines Patient:in anhand dieser Risikofaktoren eingeschätzt werden. Sowohl ein komplettes Fehlen der pharmakologischen Antikoagulation als auch ein verzögerter Start, sowie Pausen der prophylaktischen Antikoagulation sind mit einem erhöhten Auftreten von VTEs assoziiert. Das Outcome (= Mortalität) bei ICU-Patient:innen mit Thrombose ist schlechter, allerdings ist derzeit unklar ob hier ein kausaler Zusammenhang besteht oder nur eine Assoziation.

Wie gehe ich vor wenn ich einen Patienten / eine Patientin auf der ICU aufnehme? Worauf achte ich bei der Visite?

Prinzipiell benötigt jede:r ICU Patient:in aufgrund des hohen Thromboserisikos eine medikamentöse Prophylaxe. Diese sollte so bald wie möglich gestartet werden (6-24h), unter der Voraussetzung, dass es keine aktive Blutung (andere Kontraindikationen) gibt.

Low-molecular-weight heparin (LMWH) vs. unfractionated heparin (UFH) (Effektivität, Akkumulation, Wirkdauer)

UFH:

• AT III abhängige Hemmung von F IIa und F Xa (1:1)
• Kurze Halbwertszeit (ca. 1-2h)
• Variable Wirkung
• Antagonisierbar mit Protamin
• Risiko einer Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)

LMWH:

• AT III abhängige Hemmung von F IIa und F Xa (1:4)
• Längere Halbwertszeit (5-7h)
• Konstantere Wirkung
• Nicht antagonisierbar
• Geringeres Risiko für HIT

Dosis:

• Prophylaktisch, z.B. Enoxaparin 4000 IE 1x/d s.c.
• Dosisanpassung bei Gewichtsextremen (BMI > 40)
• „Halbtherapeutisch“: VHF
• Therapeutisch: Thrombose, Pulmonalembolie, mechanische Herzklappe

So wie beim rechtzeitigen Start der Thromboseprophylaxe steht auch bei der Dosierung der Thromboseprophylaxe das Abwägen hinsichtlich des Thromboserisikos vs. des Blutungsrisikos im Vordergrund. Bei niereninsuffizienten Patient:innen besteht bei der Behandlung mit LMWH die Gefahr einer Akkumulation, weshalb hier AntiXa-Kontrollen (Talspiegel) durchgeführt werden sollten. Bei kontinuierlicher Nierenersatztherapie ist keine Dosisanpassung bzw. Spiegelkontrolle notwendig.

Nicht-pharmakologische Maßnahmen

Mobilisation

Intermittierende pneumatische Kompression (IPC)

• i.d.R. kein Mehrwehrt wenn pharmakologische Antikoagulation durchgeführt wird Wichtig wenn pharmakologische Antikoagulation nicht möglich ist
• IPC effektiver als Kompressionsstrümpfe (cave Verwechslung mit Medizinischen Thromboseprophylaxestrümpfen)

„Sonderfälle“

Trauma

Laut den Europäischen Trauma-guidelines soll im Falle einer kontrollierten Blutung eine pharmakologische Thromboseprophylaxe innerhalb von 24 Stunden erfolgen.
Bei nicht kontrollierter Blutung sollte zumindest eine IPC durchgeführt werden.

Schädelhirntrauma

Bei Schädelhirntrauma sollte bei klinisch und radiologisch stabiler Blutung bereits 24 Stunden nach der Verletzung eine medikamentöse Thromboseprophylaxe erfolgen. Hinsichtlich einer therapeutischen Dosierung gibt es keine bzw. nur schlechte Daten, dementsprechend sollte hier interdisziplinär (alle beteiligten Fachrichtungen) basierend auf dem Thrombose- bzw. Blutungsrisiko eine individuelle Abschätzung erfolgen. Siehe Consensus Statement

Punchlines

• ICU Patient:innen haben ein hohes multifaktorielles Risiko für eine VTE
• Der rechtzeitige Beginn einer Thromboseprophylaxe ist von entscheidender Bedeutung (unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos)
• Mittel der ersten Wahl ist LWMH (Dosierung unter Einbezug aller individuellen patientenspezifischen Faktoren)

Literatur

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Hilfe, es blutet bei der Lebertransplantation!

Im Rahmen von akuten und chronischen Lebererkrankungen kommt es häufig zu pathologischen Veränderungen des Gerinnungssystems. Während dies historisch vor allem im Sinne einer Verschiebung des hämostatischen Systems in Richtung Blutung gedeutet wurde, hat sich das Verständnis dieser Veränderungen im Laufe der letzten Jahre grundlegend verändert und wird heute als rebalanciertes Gleichgewicht auf reduziertem Niveau (Punchline 1) verstanden (Lisman et al., 2022; Tripodi et al., 2017).

Praktischer Umgang mit laborchemisch gemessenen Veränderungen im Rahmen von Lebererkrankungen:

Die gängigen plasmabasierten Standardlabortests der Gerinnung (PTZ/Quick/INR, aPTT, Fibrinogenspiegel) bilden das rebalancierte Gleichgewicht bei Patient:innen mit Lebererkrankungen nicht ab. Typischerweise wird durch diese Tests nur die Abnahme der prokoagulatorischen Proteine gemessen, wohingegen der gleichzeitige Verlust endogener Antikoagulanzien (Protein C, Protein S, Antithrombin) nicht erfasst wird. In einer 2005 im Journal of Hepatology veröffentlichten Arbeit konnten Tripodi et al. zeigen, dass bei Patient:innen mit Leberzirrhose die Thrombinbildung trotz ausgelenkter konventioneller Gerinnungstests normal ist (Tripodi et al., 2005). Standardgerinnungstests sind also nicht geeignet, um präoperativ das Blutungsrisiko von Patient:innen mit Lebererkrankungen vorherzusagen. Insbesondere ist eine prophylaktische präoperative Korrektur plasmabasierter Standardgerinnungstests (PTZ, Quick, INR) z.B. durch die Gabe von Prothrombinkomplexkonzentrat oder Fresh Frozen Plasma (FFP) nicht indiziert und kann ein unter Umständen bereits bestehendes erhöhtes Thromboembolierisiko noch weiter aggravieren (Punchline 2: keine prophylaktische Korrektur von Laborwerten).

Nichtsdestotrotz korreliert beispielsweise die INR gut mit einer fortschreitenden Leberfunktionsstörung, weshalb dieser Parameter ein häufig genutzter Baustein der prognostischen Klassifikationssysteme Child-Pugh und MELD bleibt.

Bei chronischen Leberfunktionsstörungen kommt es überdies häufig zum Auftreten von Thrombozytopenien mit Thrombozytenzahlen < 100G/L. Diese niedrigen Thrombozytenwerte bei Patient:innen mit Lebererkrankungen werden unter anderem aber durch einen reaktiven Anstieg des vom Endothel synthetisierten von-Willebrand-Faktors (VWF) kompensiert, sodass auch diesbezüglich typischerweise von einer fragilen Rebalance ausgegangen werden kann (Lisman et al., 2006).

Ab welchem Grenzwert eine Thrombozytopenie vor einem invasiven Eingriff korrigiert werden sollte, ist in der Literatur nicht eindeutig beantwortet. Die präinterventionelle Gabe eines Thrombozytenkonzentrates wird jedenfalls _NICHT _bei Werten > 50 G/L empfohlen. Abbildung 1 stellt die uneinheitlichen Empfehlungen aktueller Leitlinien bei niedrigeren Thrombozytenzahlen dar (Roberts et al., 2022). Die Gabe eines Thrombozytenkonzentrates bleibt also eine individuelle Einzelfallentscheidung.

Intraoperatives Management von Blutungen bei Patient:innen mit Lebererkrankungen:

Wie bei jedem blutungsriskanten Eingriff ist auch bei Patient:innen mit Lebererkrankungen darauf zu achten, dass die notwendigen Rahmenbedingen für eine funktionierende Hämostase gegeben sind:

• Normothermie
• pH ≥ 7,2
• Ca2+ > 0,9 mmol/l Sind die Rahmenbedingungen überprüft, sollte anschließend eine individualisierte, zielgerichtete Gerinnungstherapie (Punchline 3) angestrebt werden. Aufgrund der langen Umlaufzeiten sowie der zuvor beschriebenen Limitationen kommt der Erhebung von Standardgerinnungsparametern oder des Blutbildes zur Steuerung des intraoperativen Gerinnungsmanagements bestenfalls eine nachrangige Rolle zu. Viskoelastisch gesteuerte Therapiealgorithmen sind mittlerweile in unterschiedlichen klinischen Szenarien etabliert (z.B. Trauma-, Herz- und Transplantationschirurgie, etc.) und die Verwendung viskoelastischer Testmethoden zur zielgerichteten Gerinnungssubstitution wird von Fachgesellschaften sowie internationalen Guidelines empfohlen (Kietaibl et al., 2023).

Übergeordnetes Ziel dieser viskoelastischen Algorithmen ist es, dem klinischen Kontext entsprechend, die richtige hämostatische Intervention zur richtigen Zeit und in der richtigen Reihenfolge zu setzen sowie nicht notwendige Interventionen zu vermeiden. Dieses Vorgehen spiegelt sich auch in einer rezent veröffentlichten Empfehlung der Konsensuskonferenz der Internationalen Lebertransplantationsgesellschaft (ILTS) wider, die eine viskoelastisch gesteuerte Gerinnungssubstitution auch im Rahmen einer Lebertransplantation empfiehlt, da sich dadurch sowohl die Transfusionsrate als auch die Kosten reduzieren lassen (Pollok et al., 2023). Im Einklang damit konnte in einer 2023 veröffentliche Metaanalyse gezeigt werden, dass der Einsatz viskoelastischer Tests zu einer signifikanten Reduktion von transfundierten Erythrozytenkonzentraten und FFPs führt, ohne dass das veränderte Substitutionsprofil von Faktorkonzentraten die Inzidenz thromboembolischer Ereignisse erhöht (Aceto et al., 2023).

Zusammenfassend ist das Thema Gerinnung bei Lebererkrankungen nach wie vor komplex und spannend. Der klinische Umgang mit diesem Patient:innenkollektiv hat sich in den letzten 25 Jahren drastisch gewandelt. Die Patient:innen haben nicht automatisch eine Blutungsneigung und sind nicht „natürlich antikoaguliert“, wie früher fälschlich angenommen. Stattdessen herrscht ein rebalanciertes Gleichgewicht auf niedrigem Niveau, das nach derzeitigem Kenntnisstand leichter in beide Richtungen entgleisen kann. Somit spielen in der perioperativen Betreuung dieser Patient:innen sowohl Blutungen als auch Thrombosen eine relevante Rolle (Ambrosino et al., 2017).

Punchlines

• Rebalanciertes Gerinnungsgleichgewicht auf niedrigem Niveau
• Keine prophylaktische Korrektur von Laborwerten
• Individualisierte, zielgerichtete Gerinnungstherapie

Referenzen

• Aceto, P., Punzo, G., Di Franco, V., Teofili, L., Gaspari, R., Avolio, A. W., Del Tedesco, F., Posa, D., Lai, C., & Sollazzi, L. (2023). Viscoelastic versus conventional coagulation tests to reduce blood product transfusion in patients undergoing liver transplantation: A systematic review and meta-analysis. Eur J Anaesthesiol, 40(1), 39-53. https://doi.org/10.1097/eja.0000000000001780
• Ambrosino, P., Tarantino, L., Di Minno, G., Paternoster, M., Graziano, V., Petitto, M., Nasto, A., & Di Minno, M. N. (2017). The risk of venous thromboembolism in patients with cirrhosis. A systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost, 117(1), 139-148. https://doi.org/10.1160/th16-06-0450
• EASL Clinical Practice Guidelines on prevention and management of bleeding and thrombosis in patients with cirrhosis. (2022). J Hepatol, 76(5), 1151-1184. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.09.003
• Forkin, K. T., Colquhoun, D. A., Nemergut, E. C., & Huffmyer, J. L. (2018). The Coagulation Profile of End-Stage Liver Disease and Considerations for Intraoperative Management. Anesthesia & Analgesia, 126(1), 46-61. https://doi.org/10.1213/ane.0000000000002394
• Kietaibl, S., Ahmed, A., Afshari, A., Albaladejo, P., Aldecoa, C., Barauskas, G., De Robertis, E., Faraoni, D., Filipescu, D. C., Fries, D., Godier, A., Haas, T., Jacob, M., Lancé, M. D., Llau, J. V., Meier, J., Molnar, Z., Mora, L., Rahe-Meyer, N., . . . Zacharowski, K. (2023). Management of severe peri-operative bleeding: Guidelines from the European Society of Anaesthesiology and Intensive Care: Second update 2022. Eur J Anaesthesiol, 40(4), 226-304. https://doi.org/10.1097/eja.0000000000001803
• Lindquist, I., Olson, S. R., Li, A., Al-Samkari, H., Jou, J. H., McCarty, O. J. T., & Shatzel, J. J. (2022). The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in patients with chronic liver disease undergoing elective procedures: a systematic review and meta-analysis. Platelets, 33(1), 66-72. https://doi.org/10.1080/09537104.2020.1859102
• Lisman, T., Bongers, T. N., Adelmeijer, J., Janssen, H. L., de Maat, M. P., de Groot, P. G., & Leebeek, F. W. (2006). Elevated levels of von Willebrand Factor in cirrhosis support platelet adhesion despite reduced functional capacity. Hepatology, 44(1), 53-61. https://doi.org/10.1002/hep.21231
• Lisman, T., Caldwell, S. H., & Intagliata, N. M. (2022). Haemostatic alterations and management of haemostasis in patients with cirrhosis. J Hepatol, 76(6), 1291-1305. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.11.004
• Pollok, J. M., Tinguely, P., Berenguer, M., Niemann, C. U., Raptis, D. A., & Spiro, M. (2023). Enhanced recovery for liver transplantation: recommendations from the 2022 International Liver Transplantation Society consensus conference. Lancet Gastroenterol Hepatol, 8(1), 81-94. https://doi.org/10.1016/s2468-1253(22)00268-0
• Roberts, L. N., Lisman, T., Stanworth, S., Hernandez-Gea, V., Magnusson, M., - Tripodi, A., & Thachil, J. (2022). Periprocedural management of abnormal coagulation parameters and thrombocytopenia in patients with cirrhosis: Guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost, 20(1), 39-47. https://doi.org/10.1111/jth.15562
• Tripodi, A., Primignani, M., Chantarangkul, V., Clerici, M., Dell'Era, A., Fabris, F., Salerno, F., & Mannucci, P. M. (2006). Thrombin generation in patients with cirrhosis: the role of platelets. Hepatology, 44(2), 440-445. https://doi.org/10.1002/hep.21266
• Tripodi, A., Primignani, M., Mannucci, P. M., & Caldwell, S. H. (2017). Changing Concepts of Cirrhotic Coagulopathy. Am J Gastroenterol, 112(2), 274-281. https://doi.org/10.1038/ajg.2016.498
• Tripodi, A., Salerno, F., Chantarangkul, V., Clerici, M., Cazzaniga, M., Primignani, M., & Mannuccio Mannucci, P. (2005). Evidence of normal thrombin generation in cirrhosis despite abnormal conventional coagulation tests. Hepatology, 41(3), 553-558. https://doi.org/10.1002/hep.20569

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Zusammenspiel zwischen Abwehrsystem und Gerinnung

Sepsis ist definiert als lebensbedrohliche Organdysfunktion auf Basis einer dysregulierten Wirtsantwort auf eine Infektion. Der SOFA-Score definiert die Organdysfunktion (Anstieg um mind. 2 Punkte) und inkludiert Gerinnung in Form der Thrombozytenzahl.
Die Sepsis-induzierte Koagulopathie (SIC) ist ebenfalls gekennzeichnet durch eine Dysregulation eines physiologischen Systems, in diesem Fall des Gerinnungssystems, welches im Normalfall mithilft, Infektion und Inflammation zu begrenzen. Wenn diese Dysregulation nicht kontrolliert wird, kann die SIC in eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) fortschreiten.

Das Zusammenspiel (Crosstalk) der unspezifischen Abwehr (innate immunity) und der Hämostase imponiert als „Immunothrombose“. Einige Eckpunkte der Entstehung der SIC sind: Tissue Factor Expression auf Monozyten oder Mikrovesikeln im Plasma, gerinnungsaktivierende NETs (neutrophil extracellular traps) von neutrophilen Granulozyten (negativ geladen -> Kontaktaktivierung); PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) und DAMPs (damage-associated molecular patterns), die per se gerinnungsaktivierend wirken; eine ausgeprägte Endotheliopathie mit Verlust endogener antithrombotischer Mechanismen; und ein fibrinolytischer Shutdown. All diese Aspekte sind Mitverursacher der septischen Organdysfunktion.

Zum „Reinfuchsen“ in die detaillierte Pathophysiologie zum besseren Verständnis einiger experimenteller Therapieansätze eignet sich:

• Williams B et al. Sepsis-Induced Coagulopathy: A Comprehensive Narrative Review of Pathophysiology, Clinical Presentation, Diagnosis, and Management Strategies. Anesth Analg. 2024 Apr 1;138(4):696-711. doi: 10.1213/ANE.0000000000006888.

Die SIC ist noch nicht durch klinisch sichtbare Symptome gekennzeichnet, aber oftmals sieht man im Labor Anzeichen für eine Koagulopathie: Thrombozytopenie, ein erhöhtes Fibrinogen (CAVE: Fibrinogen ist ein Akutphase-Protein und in der Inflammation normalerweise deutlich erhöht, sodass “normale”/rückläufige Werte in Abwesenheit einer anderen plausiblen Erklärung bereits den klinischen Verdacht einer SIC begründen sollten), reduzierte Antithrombin III Aktivität und erhöhtes D-Dimer. Verschiedene Scores können zur Unterstützung in der Diagnostik/Risikoabschätzung genutzt werden (Bspw. ISTH-DIC oder ISTH-SIC).

Das Wissen über die Pathophysiologie der Sepsis und SIC wächst stetig. Jedoch blieb der Erfolg neuer, und in erster Linie auf Antikoagulation ausgerichteter Therapieansätze (ATIII, APC, TFPI, Thrombomodulin) aus, wobei in bisherigen Trials relativ unselektierte Kollektive therapiert wurden.
Hier ist in den nächsten Jahren sicherlich mit spannender Forschung und Wissensgewinn zu rechnen, es müssen die Patient:innen-Kollektive, die potenziell profitieren können und ebenso der ideale Zeitpunkt der Intervention im Krankheitsprozess identifiziert werden - Stichwort Präzisionsmedizin.

Die Surviving Sepsis Campaign 2021 gibt bezüglich Gerinnungsmanagement nur wenige konkrete Empfehlungen ab: empfohlen ist eine pharmakologische Thromboseprophylaxe mit LMWH (sofern keine Kontraindikation). Weiters wird ein restriktives Transfusionsregime und eine an der Klinik orientierte, bedarfsadaptierte, gezielte Gerinnungstherapie empfohlen (analog zu anderen intensivmedizinischen Krankheitsbildern; cave: KEINE Laborkosmetik!). Somit bleibt die bis heute einzige Therapie der SIC eine konsequente und leitliniengerechte Basistherapie der Sepsis (Kreislaufstabilisierung, Antibiotika, Fokussanierung).

“It is ironic that with the massive increase in our basic understanding of the science of sepsis, and the billions of dollars spent to implement these basic science gains, it has been early recognition and the wide-spread integration of best clinical practices that has been primarily responsible for the progressive reduction of in-hospital mortality to sepsis.”

(Mira JC, Gentile LF, Mathias BJ, Efron PA, Brakenridge SC, Mohr AM, Moore FA, Moldawer LL. Sepsis Pathophysiology, Chronic Critical Illness, and Persistent Inflammation-Immunosuppression and Catabolism Syndrome. Crit Care Med. 2017 Feb;45(2):253-262. doi: 10.1097/CCM.0000000000002074. PMID: 27632674; PMCID: PMC5243156.)

Punchlines:

• Das in der Sepsis auftretende Zusammenspiel zwischen Abwehr und Hämostase imponiert als „Immunothrombose“
• Die SIC ist gekennzeichnet durch eine überschießende Gerinnungsantwort auf eine Infektion
• Die SIC ist häufig klinisch diskret und kann in eine offene DIC fortschreiten
• Auf pathophysiologischen Überlegungen und Tierexperimenten basierende Therapieansätze der SIC haben sich in den klinischen Studien bisher nicht bewährt
• Die derzeit beste Therapie der SIC ist eine konsequente und leitliniengerechte Therapie der Sepsis

Ein weiteres praxisnahes Paper zu Koagulopathien (inkl. SIC) bei Intensivpatient:innen:
Helms J et al. How to manage coagulopathies in critically ill patients. Intensive Care Med. 2023 Mar;49(3):273-290. doi: 10.1007/s00134-023-06980-6.

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Die primäre Hämostase und der Versuch sie abzubilden

Im Gegensatz zu vielen anderen Laborparametern, versuchen Thormbozytenfunktionstests einen dynamischen Prozess lebender Zellen widerzuspiegeln, was einige Herausforderungen an Labor und MedizinerInnen stellt. Viele der zur Verfügung stehenden Tests haben zudem oft Nachteile wie die Notwendigkeit hoher Expertise bei der Interpretation, lange Messdauer, hohe Fehleranfälligkeit, sowie hohe Anforderungen an die Präanalytik (z.B Blutabnahme, Hämatokrit, Thrombozytenzahl), was die klinische Interpretation deutlich erschwert.

Heutzutage stehen verschiedene Tests mit unterschiedlichen Funktionsweisen zur Verfügung. Darunter die Lichttransmissionsaggregometrie (LTA), Impedanzaggregometrie (Multiplate), PFA-100/200, VerifyNow und viele weitere. Im Gespräch mit DDr. Zipperle und Dr. Dibiasi erläutern wir einige wichtige Punkte, die bei den einzelnen Testverfahren zu beachten sind.

Punchlines der Folge:

• Vorsicht bei Interpretation von Thrombozytenfunktionstest, es handelt sich um eine Abbildung eines komplexen, lebenden zellulären Prozesses.
• Die angewandten Tests sind in der Regel besser geeignet zur Diagnostik einzelner Thrombzytopathien (z.B. Medikamenteneinnahme) als bei systemischen Reaktionen wie bspw. der TIC.
• Vorsicht bei der Präanalytik wie Nikotinkarenz, ruhiges Liegen, kurze Stauung, verzögerungsfreier, schonender Transport. Einige Tests benötigen ebenfalls eine gewisse Thrombozytenzahl und/oder Hämatokrit.
• Beurteilung der Tests immer im Gesamtbild und dem klinischen Hintergrund.
• Neue Thrombozytenfunktionstests werden viel erforscht, um die Brücke zwischen Labor und klinischer Entscheidungsfindung weiter zu schließen.

Europäische Trauma Guideline:

Recommendation 12 We recommend that the routine use of POC platelet function devices for platelet function monitoring in trauma patients on antiplatelet therapy or with suspected platelet dysfunction be avoided.

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Ursache, Diagnostik und Management der PPH

Ögari Empfehlung

S2K Leitlinie

Die PPH ist definiert als ein Blutverlust von ≥ 500 ml nach vaginaler Geburt und ≥ 1000 ml nach Sectio caesarea. Unabhängig vom gemessenen Blutverlust muss bei klinischen Zeichen eines hämorrhagischen Schocks von einer PPH ausgegangen werden. Während der Schwangerschaft verändert sich das Gerinnungssystem im Sinne eines prokoagulatorischen Shifts, um die Mutter vor einer bedrohlichen Blutung zu schützen. Dies zeigt sich in Veränderungen der primären Hämostase, der plasmatischen Gerinnung und auch der Fibrinolyse. Während Atonie und Plazenta-Reste die häufigste Ursache für Blutungskomplikationen sind, kann zusätzlich eine nach der Geburt einsetzende Fibrinolyse die prokoagulatorische Gerinnungslage verändern und bei überschießender Reaktion zu einer Hyperfibrinolyse kurz nach der Geburt führen.

Die Ursachen der PPH werden in 4Ts unterteilt, um diese rasch abarbeiten zu können. Tonus – Uterusatonie (häufigste Ursache mit ca. 80%) Tissue – fetales/plazentares Gewebe an falscher Stelle Trauma – Gewebsverletzung Thrombin – Gerinnungsstörung

Medikamente:

Oxytocin 3-5 IE als Kurzinfusion in 100ml NaCl & 40 IE in 30 min im Perfusor (Cave: Tachyphylaxie).

Sulproston in deeskalierender Gabe über Infusomat/Perfusor (Schema siehe Ögari Empfehlung). Nicht gemeinsam mit Oxytocin.

Tranexamsäure 1-2g (vor Fibrinogengabe).

Fibrinogen 2g initial, weitere Gaben nach Viskoelastik (z.B. ROTEM A5Fib>12mm).

Keine blinde Gabe von PPSB. Ggf. Reevaluation bei anhaltender Blutung mittels Viskoelastik (z.B. ROTEM EXTEM CT >80s trotz normaler MCF).

Keine blinde Gabe von Faktor XIII. Erwäge 20 IE/kgKG (wenn FXIII Aktivität < 60%) bei anhaltender Blutung.

Verwendung von FFP bei Blutverlust über 100% Körperblutvolumen.

DDAVP (Desmopressin) nur nach Abnabelung und nach TXA Gabe. Das von Von-Willebrand-Syndrom spielt aufgrund der präpartal stattfindenden prokoagulatorischen Gerinnnungsveränderungen üblicherweise für die PPH keine relevante Rolle.

Rekombinanter FVIIa wurde rezent zur Therapie einer PPH zugelassen, sollte jedoch weiterhin ausschließlich nach Erfüllung aller Voraussetzungen/Rahmenbedingungen zur Anwendung kommen (siehe ÖGARI Empfehlung).

Punchlines:

• Eine gute interdisziplinäre Zusammenarbeit ist essenziell für das Management der PPH.
• Die hämostaseologischen Rahmenbedingungen müssen frühestmöglich sichergestellt werden.
• Die Blutungsursache muss anhand der 4Ts erkannt und entsprechend behandelt werden.

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Absetzen, Bridgen, Substituieren

Ein Absetzen der oralen Antikoagulation (OAK) ist nicht immer zwingend notwendig, vor allem bei Eingriffen mit minimalem Blutungsrisiko. Bei Unterbrechung soll das Pausenintervall so kurz wie möglich sein. (Siehe ÖGARI Empfehlung Bridging) Zu beachten ist dabei, dass die Eliminationskinetik der verschiedenen Antikoagulanzien von mehreren Faktoren (z.B. Nierenfunktion, Patientenalter, Co-Medikation) abhängig ist.

Perioperatives Bridging sollen nur mehr in Hochrisikosituationen, wie etwa mechanischer Mitralklappe, mechanischer Aortenklappe mit zusätzlichem Risikofaktor, VHF + CHADS2≥ 5 etc. (siehe ÖGARI Empfehlung) durchgeführt werden. Grundsätzlich wird für NOAK kein Bridging empfohlen. Bridging für VKA wird mit LMWH in therapeutischer Dosis durchgeführt und 24h vor OP gestoppt (Ziel Anti-Xa-Aktivität bei LMWH Bridging und eingeschränkter Nierenfunktion: 0.5-1.0 IU/ml

Während bei elektiven Eingriffen abgewartet werden, bis die empfohlene Anzahl der Halbwertszeiten (in der Regel fünf) abgelaufen ist, steht bei Notfalleingriffen die Korrektur im Vordergrund. Im Fall einer Blutung unter OAK muss ebenfalls der Schweregrad beurteilt werden. Die Korrektur der Antikoagulation wird im Falle der VKA mit Prothrombinkomplexkonzenetrat (PPSB) abhängig vom INR durchgeführt. (Siehe ÖGARI Empfehlung Blutungsmanagement) Bei Apixaban und Rivaroxaban steht Andexanet Alfa als Antidot zur Verfügung, bei Dabigatran Idracizumab (CAVE Dosis 2 x 2.5 g (Versprecher im Podcast!!). Alternativ kann PPSB bei NOAK angewendet werden. Die Gabe von FFP eignet sich NICHT zur Korrektur!

Die postoperative Thromboseprophylaxe soll frühestmöglich - unter Berücksichtigung von Thrombose- UND Blutungsrisiko - durchgeführt werden. Die therapeutische Antikoagulation soll möglichst 24-72h nach OP wiederaufgenommen werden.

Wichtige Punchlines der Folge:

• Pause von VKA/NOAK bei erhöhtem Blutungsrisiko. Bridging nur bei hohem Thromboembolierisiko.
• Bei einer Blutung unter oraler Antikoagulation soll stufenweise vorgegangen werden: lokale Blutstillung vor systemischer Korrektur.
• Denke an den postoperativen Wiederbeginn der Gerinnungshemmung.

ÖGARI Empfehlung Bridging

ÖGARI Empfehlung Blutungsmanagement

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How to treat TIC? Ein Fokus auf therapeutische Konzepte, deren Hintergründe und klinische Implikationen.

In Anlehnung an die Idee der sogenannten damage control surgery - das chirurgische Herangehen an die Behandlung Schwerstverletzter - wurde aus dem primär militärischen Setting auch das Konzept der damage control resuscitation in die zivile Notfallmedizin übernommen. Restriktives Volumenmanagement, permissive Hypotension, Normothermie sowie frühe und aggressive hämostatische Therapie bilden die vier Säulen dieses Therapiekonzeptes. Anhand einiger wesentlichen Studien und Leitlinien befasst sich diese Episode mit diagnostischen und therapeutischen Aspekten der TIC: Was genau bedeutet permissive Hypotension im Individualfall? Welches hämostatisches Potential hat rekonstituiertes Vollblut? Gibt es Evidenz für das Mitführen und den präklinischen Einsatz von Blutprodukten bzw. Gerinnungsfaktorenkonzentraten?

Dies ist die zweite Folge in der wir mit Priv.-Doz. Dr. Schöchl über die Gerinnung beim Trauma sprechen. Wir empfehlen, sich zuerst die erste Folge zu diesem Thema anzuhören, da wir dort viel über die Pathophysiologie und den Hintergrund der Trauma-induzierten Koagulopathie sprechen.

S3 Leitlinie Polytrauma

European Trauma Guideline

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Thrombozyten, Glykokalyx, Fibrinogen und viele weitere Mitspieler in einem komplexen System zwischen Blutung und Gerinnsel.

Die trauma-induzierte Koagulopathie (trauma-induced coagulopathy, TIC) beschreibt einen multifaktoriell bedingten, abnormalen Gerinnungsprozess, der sich innerhalb weniger Minuten nach einem (schweren) Trauma und im Rahmen von massiven Blutungen entwickeln kann. Klassischerweise wurde die TIC anhand der „lethal triad“ (Azidose, Hypothermie und Koagulopathie) beschrieben. Es sind jedoch noch weitere Mechanismen an der Entstehung der TIC beteiligt – das Endothel mitsamt seiner Glykokalyx, das Protein-C System, Plättchen, Pro- und Antikoagulantien und das fibrinolytische System. Schock und Gewebeschaden sind die wichtigsten Treiber der TIC und aggravieren die Koagulopathie. Der Verbrauch und der gesteigerte Abbau des Fibrinogens bzw. des Fibrins (Hyperfibrinolyse) stellt einen weiteren, zentralen Pathomechanismus dar. Die exakten hämostaseologischen Veränderungen im Rahmen einer TIC sind interindividuell von Patient:in zu Patient:in unterschiedlich und können sich darüber hinaus auch im Verlauf des Traumas ändern, sodass von verschiedenen Phänotypen der TIC gesprochen wird. Klinisch lassen sich dementsprechend im Rahmen einer TIC biphasisch sowohl Blutungs- als auch thrombotische Ereignisse beobachten.

Übersichtspaper:

Moore EE, Moore HB, Kornblith LZ, Neal MD, Hoffman M, Mutch NJ, Schöchl H, Hunt BJ, Sauaia A. Trauma-induced coagulopathy. Nat Rev Dis Primers. 2021 Apr 29;7(1):30. doi: 10.1038/s41572-021-00264-3. Erratum in: Nat Rev Dis Primers. 2022 Apr 22;8(1):25. PMID: 33927200; PMCID: PMC9107773.

Zellbasiertes Modell:

Hoffman M, Monroe DM 3rd. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost. 2001 Jun;85(6):958-65. PMID: 11434702. https://doi.org/10.1055/s-0037-1615947

Erwähnte Studien:

• Bouzat, Pierre, et al. “Efficacy and Safety of Early Administration of 4-Factor Prothrombin Complex Concentrate in Patients With Trauma at Risk of Massive Transfusion: The PROCOAG Randomized Clinical Trial.” JAMA, vol. 329, no. 16, Apr. 2023, p. 1367, https://doi.org/10.1001/jama.2023.4080.

• Dunbar, Nancy M., and Wayne L. Chandler. “TRANSFUSION PRACTICE: Thrombin Generation in Trauma Patients.” Transfusion, vol. 49, no. 12, 2009, pp. 2652–60, https://doi.org/10.1111/j.1537-2995.2009.02335.x. Floccard, Bernard, et al. “Early Coagulopathy in Trauma Patients: An on-Scene and Hospital Admission Study.” Injury, vol. 43, no. 1, 2012, pp. 26–32, https://doi.org/10.1016/j.injury.2010.11.003.

• Johansson, Pär I., et al. “A High Admission Syndecan-1 Level, A Marker of Endothelial Glycocalyx Degradation, Is Associated With Inflammation, Protein C Depletion, Fibrinolysis, and Increased Mortality in Trauma Patients.” Annals of Surgery, vol. 254, no. 2, 2011, pp. 194–200, https://doi.org/10.1097/SLA.0b013e318226113d.

• Liras, Ioannis N., et al. “Prevalence and Impact of Admission Hyperfibrinolysis in Severely Injured Pediatric Trauma Patients.” Surgery, vol. 158, no. 3, 2015, pp. 812–18, https://doi.org/10.1016/j.surg.2015.05.004.

• McQuilten, Zoe K., et al. “Fibrinogen Is an Independent Predictor of Mortality in Major Trauma Patients: A Five-Year Statewide Cohort Study.” Injury, vol. 48, no. 5, 2017, pp. 1074–81, https://doi.org/10.1016/j.injury.2016.11.021.

• Moore, Ernest E., et al. “Trauma-Induced Coagulopathy.” Nature Reviews Disease Primers, vol. 7, no. 1, Apr. 2021, p. 30, https://doi.org/10.1038/s41572-021-00264-3.

• Moore, Hunter B., et al. “Hyperfibrinolysis, Physiologic Fibrinolysis, and Fibrinolysis Shutdown: The Spectrum of Postinjury Fibrinolysis and Relevance to Antifibrinolytic Therapy.” Journal of Trauma and Acute Care Surgery, vol. 77, no. 6, 2014, pp. 811–17, https://doi.org/10.1097/TA.0000000000000341.

• Moore, Hunter B, et al. “Plasma-First Resuscitation to Treat Haemorrhagic Shock during Emergency Ground Transportation in an Urban Area: A Randomised Trial.” The Lancet, vol. 392, no. 10144, 2018, pp. 283–91, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31553-8.

• Pommer, Peter, et al. “Multiplate Platelet Function Testing upon Emergency Room Admission Fails to Provide Useful Information in Major Trauma Patients Not on Platelet Inhibitors.” Journal of Clinical Medicine, vol. 11, no. 9, May 2022, p. 2578, https://doi.org/10.3390/jcm11092578.

• Roberts, I., et al. “The CRASH-2 Trial: A Randomised Controlled Trial and Economic Evaluation of the Effects of Tranexamic Acid on Death, Vascular Occlusive Events and Transfusion Requirement in Bleeding Trauma Patients.” Health Technol Assess, vol. 17, no. 10, 2013, https://doi.org/10.3310/hta17100.

• Schöchl, H., et al. “Hyperfibrinolysis Is Common in Out-of-Hospital Cardiac Arrest.” Resuscitation, vol. 84, no. 4, 2013, pp. 454–59, https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2012.08.318.

• Schöchl, Herbert, Thomas Frietsch, et al. “Hyperfibrinolysis After Major Trauma: Differential Diagnosis of Lysis Patterns and Prognostic Value of Thrombelastometry.” Journal of Trauma: Injury, Infection & Critical Care, vol. 67, no. 1, 2009, pp. 125–31, https://doi.org/10.1097/TA.0b013e31818b2483.

• Schöchl, Herbert, Cristina Solomon, et al. “Thromboelastometry (TEM®) Findings in Disseminated Intravascular Coagulation in a Pig Model of Endotoxinemia.” Molecular Medicine, vol. 17, no. 3–4, 2011, pp. 266–72, https://doi.org/10.2119/molmed.2010.00159.

• Sperry, Jason L., et al. “Prehospital Plasma during Air Medical Transport in Trauma Patients at Risk for Hemorrhagic Shock.” New England Journal of Medicine, vol. 379, no. 4, July 2018, pp. 315–26, https://doi.org/10.1056/NEJMoa1802345.

• Verni, Christopher C., et al. “Platelet Dysfunction during Trauma Involves Diverse Signaling Pathways and an Inhibitory Activity in Patient-Derived Plasma.” Journal of Trauma and Acute Care Surgery, vol. 86, no. 2, 2019, pp. 250–59, https://doi.org/10.1097/TA.0000000000002140.

• Wutzler, Sebastian, et al. “Risk Stratification in Trauma and Haemorrhagic Shock: Scoring Systems Derived from the TraumaRegister DGU®.” Injury, vol. 45, 2014, pp. S29–34, https://doi.org/10.1016/j.injury.2014.08.014.

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Der heilige Gral der Gerinnung?

Die Tranexamsäure (TXA) ist ein antifibrinolytisches Medikament, das in der Anästhesie, Intensiv- und Notfallmedizin meist intravenös verabreicht wird. TXA bindet an Plasminogen und verhindert dadurch die Umwandlung in Plasmin und damit den Abbau von Fibrin. TXA wurde unter anderem in großen Studien aus dem Bereich Trauma (CRASH-2, CRASH-3, PATCH) und Geburtshilfe (WOMAN) untersucht. In CRASH-2 und WOMAN zeigte sich eine signifikant reduzierte Mortalität bei einer frühzeitigen Gabe von TXA (d.h. innerhalb von 3 h). Im POISE 3 Trial wurde die Verabreichung von Tranexamsäure auch bei elektiven nicht-kardiochirurgischen Operationen untersucht; hier verringerte TXA die Inzidenz von schweren Blutungen. Anders sieht es bei gastrointestinalen Blutungen aus: Im HALT-IT Trial konnte gezeigt werden, dass TXA nicht zu einer verringerten Mortalität führte, aber stattdessen mit einer erhöhten Thromboserate assoziiert war.

Punchlines:

• Tranexamsäure wurde 2011 in die „WHO Model List of Essential Medicines“ zur Therapie beim (massiv) blutenden Patienten aufgenommen.
• Die frühzeitige Gabe von Tranexamsäure ist essentiell.
• TXA ist prinzipiell ein sicheres Medikament, aber auch nicht ohne Nebenwirkungen.

Studien:

• CRASH 2
• CRASH 3
• PATCH
• WOMAN
• POISE 3
• HALT-IT

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Die Pfeile bei einer intraoperativen Blutung

In dieser Folge besprechen wir gängige Medikamente, die im Rahmen einer klinisch relevanten Blutung therapeutisch eingesetzt werden können.

Calciumgluconat, Calciumchlorid:

• WM: Ca2+ = physiologischer Kofaktor der Gerinnung; bewirkt gemeinsam mit Phospholipiden die Aktivierung von Gerinnungsfaktoren
• Ind: Abfall des ionisierten Ca2+ < 0.9 mmol/L
• Dos: z.B. Calciumgluconat 10-20 ml

Natriumbicarbonat 8.4%, TRIS-Puffer:

• Ind: Abfall des pH-Wertes < 7.2
• Dos: z.B. Natriumbicarbonat 50-100 ml

Tranexamsäure:

• WM: Hemmung der physiologischen, fibrinolytischen Wirkung von Plasmin
• Ind: Hyperfibrinolyse (bzw. deren Prävention bei Massivblutung)
• Dos: z.B. 20-25 mg/kg KG als Bolus + weitere 20-25mg/kg KG über 8 h (Faustregel für Erwachsene: 1g im Bolus + 1g über 8h)

Fibrinogenkonzentrat:

• WM: Substrat zur Fibrinbildung
• Ind: VET basiert, Initialdosis bei Polytrauma auch ohne vorherige VET
• Dos: z.B. Fibrinogenkonzentrat 3-4 g

Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB):

• WM: Enthält alle Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren (Faktor II, VII, XI und X) sowie Protein C, Protein S, Heparin*
• Ind: Verbrauchskoagulopathie, Antagonisierung oraler Antikoagulantien
• Dos: z.B. 25-50 IE/kg KG

Faktor XIII Konzentrat:

• WM: Stabilisierung des Clots durch Quervernetzung von Fibrin und Thrombozyten
• Ind: Faktor XIII Aktivität < 30%; bei anhaltender Blutung Gabe ggf. ohne vorherige Labordiagnostik wenn diese nicht verfügbar
• Dos: z.B. Faktor XIII 30 IE/kg KG

Rekombinanter Faktor VIIa (rFVIIa):

• WM: Die (unphysiologisch) hohe FVIIa Konzentration bewirkt eine zusätzliche, direkte Aktivierung von FX (unter Umgehung von FVIIIa und FIXa); so werden schnell große Mengen an Thrombin generiert („Thrombin-Burst“). Physiologischer Weg: TF Freisetzung im Rahmen einer Endothelverletzung → Aktivierung des FVII → Aktivierung von FVIII + FIX → FX Aktivierung → Thrombingenerierung
• Ind: Reservemedikament, „ultima ratio“ bei lebensbedrohlichen Blutungen
• Dos: z.B. 60-90 µg/kg KG

Desmopressin:

• WM: synthetisches Derivat des körpereigenen antidiuretischen Hormons Vasopressin, Nebeneffekt: Freisetzung von vWF
• Ind: vWF Syndrom
• Dos: z.B. 0,3 µg/kg KG

WM = Wirkmechanismus; Ind = Indikation; Dos = Dosierung VET = viskoelastischer Test; vWF = Von Willebrand Faktor; KG = Körpergewicht

*Anmerkung: bei Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) ausschließlich heparinfreies Präparat einsetzen!

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Die Anästhesie-Spinne und das Vorgehen bei einer intraoperativen Blutung

Initial ist wichtig, sich systematisch einen Überblick über die Situation (Patient:in stabil/instabil, Zugänge, Blutprodukte vorhanden?) und sich ggf. zusätzliche Hilfe zu holen. Ebenso soll engmaschig mit den chirurgischen Partner:innen kommuniziert werden: ist die Blutungsquelle lokalisiert? Ist mit einer raschen Blutstillung zur rechnen?

Wie bei jeder Blutungssituation ist es essenziell, auf die Rahmenbedingungen der Gerinnung zu achten und diese ggf. zu optimieren: der pH-Wert soll ausgeglichen sein (ggf. Puffern), das ionisierte Ca2+ soll zumindest 0.9 mmol/L betragen und die Körpertemperatur soll im Normbereich sein.

Die Durchführung viskoelastischer Tests ist bei gerinnungskompetenten Patient:innen meistens nicht sofort notwendig. Dauert die Blutung an, sind ein extrinsischer Test und ein Test zur Evaluierung der Fibrinogenaktivität (zB.: EXTEM + FIBTEM bei Anwendung von ROTEM, ExTest und FibTest bei Anwendung von ClotPro) als initiale Tests fast immer ausreichend. Die Ergebnisse können schon nach wenigen Minuten interpretiert werden, da die Amplituden nach 5 und 10 Minuten (A5 bzw. A10) sehr eng mit der MCF korrelieren. Die Tests sollten nach jeder therapeutischen Maßnahme (z.B. Fibrinogengabe) wiederholt werden, um den Therapierfolg zu kontrollieren. Nach erfolgreicher Blutstillung kann man eine nochmalige ROTEM Kontrolle durchführen, bei nicht-blutenden Patient:innen soll dann aber keine mehr Therapie erfolgen!

Zu den therapeutischen Maßnahmen bei akuterBlutung zählen die initiale Gabe von Tranexamsäure und - bei verminderter A10 im FIBTEM - die Gabe von Fibrinogenkonzentrat (cave: Reihenfolge einhalten – zuerst Antifibrinolytikum, dann Fibrinogenkonzentrat). Bei verlängerter CT im extrinischen Testansatz (zB.: EXTEM) kann die Gabe von Prothrombinkomplexkonzentrat erfolgen (dies ist bei der intraoperativen Blutung aber nur selten notwendig). Für die Gabe eines Thrombozytenkonzentrates spricht eine erniedrigte MCF im EXTEM bei normaler FIBTEM-MCF.

Für spezifische Algorithmen und diagnostische/therapeutische Schwellenwerte sind unbedingt hauseigene Empfehlungen heranzuziehen.

Punchlines der Folge zum Vorgehen bei der akuten intraoperativen Blutung:

• Überblick, Hilfe holen
• Kommunikation
• Rahmenbedingungen der Gerinnung (pH, Ca2+, Temperatur)
• Viskoelastische Tests
• Therapie: initial Tranexamsäure , dann Fibrinogen (Prothrombinkomplexkonzentrate sind nur selten notwendig)
• Viskoelastisch (zB ROTEM, ClotPro) gesteuerte Therapie
• Befundinterpretation immer als Kombination mehrerer Testansätze (zB bei ROTEM gesteuerter Therapie: EXTEM + FIBTEM, für ClotPro: ExTest+FibTest)
• Hausinterne SOPs beachten

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Point-of-Care Diagnostik, die jeder kennen sollte

Die Viskoelastometrie (z.B. mit ROTEM oder ClotPro) ist eine Methode, mit der die Festigkeit einer gerinnenden Blutprobe gemessen wird. Sie spielt insbesondere bei akut blutenden Patient:innen eine Rolle, um die Ursache einer Koagulopathie festzustellen und dann auch zielgerichtet zu therapieren. Ergebnisse der Viskoelastometrie liegen schneller vor als die Ergebnisse von konventionellen Gerinnungstests wie z.B. aPTT oder PTZ. Darüber hinaus werden mit ROTEM/ClotPro nicht nur Gerinnungszeiten gemessen, sondern auch die Qualität des Blutgerinnsels, also die Festigkeit, kann beurteilt werden. Die Viskoelastometriekurve kann zum einen grafisch beurteilt werden, die diversen Geräte berechnen aber auch verschiedene numerische Parameter, wie z.B. die Clotting Time (CT), Clot Formation Time, A5, A10, Maximum Clot Firmness (MCF) und Clot Lysis Indices. Wichtig sind vor allem die Clotting Time, welche in ihrer Aussage in etwa den konventionellen Gerinnungsparametern entspricht. Eine CT-Verlängerung spiegelt dementsprechend Faktorenmängel wieder. Die Amplituden (A5, A10, MCF) geben vor allem eine Aussage über Thrombozytenzahl und/oder Fibrinogenkonzentration (je nach Test).

ROTEM/ClotPro Kurve (Quelle: https://de.wikipedia.org/wiki/Datei:Thrombelastometrie_ROTEM.svg)

Punchlines der Folge:

• Viskoelastometrie unterstützt die Diagnose und zielgerichtete Therapie von Gerinnungsstörungen bei akuter, klinisch relevanter (!) Blutung.
• Die Ergebnisse sind schneller verfügbar als die konventioneller Gerinnungstests.
• Sie treffen eine Aussage über die Dauer bis zur Clotbildung und geben zusätzlich Informationen über die Clotqualität und –stabilität. Cave: viskoelastische Tests eignen sich NICHT zur Bestimmung der Thrombozytenfunktion! (hierfür gibt es differenzierte Tests, u.a. auch als Point-of-Care Verfahren).
• Die Messmethode und Bezeichnung der einzelnen Testkanäle / -parameter variieren je nach Hersteller - die Referenzwerte und Therapiealgorithmen sind nicht austausch- / übertragbar! In der klinischen Praxis empfiehlt es sich daher, Therapiestandards entsprechend den örtlichen Gegebenheiten zu definieren.

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Thrombos, PTZ, aPTT etc. auf der ICU.

Referenz: ÖGARI Information kompakt – Gerinnungsdiagnostik auf der Intensivstation

Speziell in der Intensivmedizin ist die Klinik wichtiger als Laborwerte. Numerisch ausgelenkte konventionelle Gerinnungsparameter sind häufig, entscheidend ist, ob eine entsprechende Klinik vorliegt (wir behandeln Patient:innen, nicht Laborwerte). Immer den:die “ganze:n“ Patient:in klinisch beurteilen: • Offensichtliche äußere Blutungen? Wie sehen eventuell vorhandene Verbände und Drainagen aus? • Petechien? Schleimhautblutungen? Blutiges Absaugen aus der Magensonde? • Hämatome? MEMO: Bei deutlich ausgelenkten Parametern bei fehlender Klinik muss immer auch an Fehler in der Präanalytik gedacht werden.

Punchlines der Folge:

Thrombozyten:

Intensivpatient:innen sind häufig thrombopen (Ausdruck der Krankheitsschwere), die Bestimmung der Thrombozytenzahl gibt keine Information über Thrombozytenfunktion!

Ursachen vielfältig, grob zusammengefasst:

• Vermehrter Verbrauch/Zerstörung (z.B. Blutung, DIC, HIT II, TMA, Post-Transfusions-Purpura, nach OP, ECMO, CRRT)
• Verminderte Produktion (z.B. Lebererkrankungen, aplastische Zustände)
• Pooling (z.B. Splenomegalie)
• Thrombopenie kann medikamentenassoziiert auftreten. Das ist im Allgemeinen eine diagnostische Herausforderung, da viele Medikamente parallel verabreicht werden.

Anm.: Einige dieser vielen Ursachen begründen einen sofortigen Handlungsbedarf in Bezug auf die auslösende Ursache, z.B. HIT II, TTP, DIC.

PTZ:

Die Prothrombinzeit ist auch auf der Intensivstation i.d.R. kein Hinweis auf eine Blutungsneigung, diagnostisch wertvoll ist sie v.a. zur Abschätzung der Leberfunktion. S. auch unsere PTZ Folge.

aPTT:

Die aPTT ist bei Intensivpatient:innen oft ausgelenkt, wobei i.d.R. keine therapiebedürftige Koagulopathie zugrunde liegt. Die Indikation für die Bestimmung sollte daher streng gestellt werden. S. auch unsere aPTT Folge.

Anti Xa:

Spiegelt die durch Heparingabe, i.d.R. LMWH, bestehende Anti Faktor Xa Aktivität wider. Evidenzbasierte Indikationen für die Bestimmung auf der Intensivstation: • Monitoring von LMWH bei Kreatininclearance <30 ml/min: Bestimmung des Talspiegels 12 -24 Stunden nach Verabreichung (Ausschluss einer Akkumulation) • Monitoring der therapeutischen Antikoagulation mit LMWH: Bestimmung des Zielspiegels 4 Stunden nach Verabreichung (bei Enoxaparin Zielspiegel 0,6 – 1,0 IE/ml)

Fibrinogen:

Im intensivmedizinischen Kontext spielt Fibrinogen v.a. als Akutphaseparameter im Rahmen systemischer Entzündungsreaktionen eine Rolle. Cave: normwertiges Fibrinogen kann bei stark erhöhtem CRP, PCT etc. hinweisend auf eine inzipiente Disseminierte Intravasale Gerinnung (DIC) sein.

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Alles andere als Standard

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) bildet das intrinsische Gerinnungssystem ab. Wie bei der Prothrombinzeit wird einer Blutplasmaprobe ein Aktivator, hier der intrinsischen Blutgerinnung, zugesetzt und die Zeit bis zur Gerinnung der Probe gemessen. Nach diesem Prinzip funktionieren die > 20 verschiedenen, nicht standardisierten aPTT-Tests unterschiedlicher Hersteller (CAVE: mit unterschiedlichen Normwerten). Der Test wurde ursprünglich zur Abklärung und Diagnose einer Hämophilie entwickelt. Im perioperativen Kontext ist es wichtig zu wissen, dass die aPTT nicht geeignet ist, vorherzusagen ob ein:e Patient:in während der OP eine Blutung entwickeln wird oder nicht.

Siehe dazu: Kitchens, To bleed or not to bleed? is that the question for the PTT?, Journal of Thrombosis and Haemostasis

Mögliche Ursachen einer (auch nach einer erneuten Blutabnahme persistierenden) Verlängerung der aPTT sind:

• Hämophilie (geht mit Blutung einher)
• Hemmkörperhämophilie (geht mit Blutung einher)
• Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin (kann, aber muss nicht mit Blutung einher gehen)
• Faktor XII Mangel (geht nicht mit Blutung einher)
• Verlängerung durch das Lupusantikoagulans bei Antiphospholipid Syndrom (nicht mit Blutung, sondern mit Thrombose assoziiert

Punchlines der Folge:

• Die aPTT bildet die intrinsische plasmatische Gerinnung ab, d.h. ohne Beteiligung der Thrombozyten.

• Eine isolierte aPTT-Verlängerung kann mit Blutungsneigung oder mit Thromboseneigung assoziiert sein (oder mit keinem davon).

• Die korrekte Präanalytik ist hier besonders wichtig und im Zweifelsfall sollte die Blutabnahme wiederholt werden, bevor diagnostische oder therapeutische Konsequenzen gezogen werden.

• Auch bei fehlender klinischer Blutungsneigung sollten ausgelenkte Werte nicht einfach ignoriert werden (besser die Indikation zur Bestimmung kritisch stellen!).

• Die aPTT wird routinemäßig zum Monitoring von unfraktioniertem Heparin eingesetzt, als Ergänzung und/oder Alternative kann z.B. die anti-Xa Aktivität (geeicht für UFH) in Betracht gezogen werden.

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Prothrombinzeit, Thromboplastinzeit, Normotest, Quick & Co

Die Prothrombinzeit (PTZ) bildet das extrinsische Gerinnungssystem ab. Gemessen wird die Zeit, in der eine Plasmaprobe nach Zugabe von Tissue Factor gerinnt (Detektion der ersten Fibrinfäden). Die PTZ ist ein sehr alter Test, er wurde vor fast 100 Jahren zur Überwachung einer Therapie mit Vitamin K Antagonisten in den USA entwickelt. Nachdem die verwendeten Tissue Factor Reagenzien international unterschiedlich waren, wurden Patient:innen in den USA deutlich stärker antikoaguliert als in Europa, was in den 80er Jahren zur Entwicklung der "international normalized ratio" (INR) führte:

Dorgalaleh et al. Standardization of Prothrombin Time/International Normalized Ratio (PT/INR), International Journal of Laboratory Hematology

Mögliche Ursachen für eine Verlängerung der PTZ sind:

• Medikamente
  • Häufig: Vitamin K Antagonisten
  • Heparin in sehr hohen Dosen (Sättigung der i.d.R. zugesetzten Heparinase)
  • Nicht-VKA orale Antikoagulantien (NOAKs, d.h. Dabigatran, Xabane): abhängig vom Assay können diese die PTZ verlängern. Die PTZ ist unter NOAK-Einnahme nicht interpretierbar.
• Vitamin K Mangel (z.B. durch Vitamin K - arme Ernährung, Antibiotikaeinsatz)
• Lebererkrankung
• Einzelfaktormangel (z.B. Faktor VII)

Punchlines der Folge:

• Die PTZ bildet die Gerinnungsfaktoren II, VII und X (und teilweise auch I und V) ab.

• Entwickelt wurde sie für die Therapiekontrolle von Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Marcoumar, Warfarin), die die hepatische Synthese der Faktoren II, VII, IX und X hemmen.

• Durch die Empfindlichkeit gegenüber dem Faktor VII bildet die PTZ in erster Linie das extrinsische System der plasmatischen Gerinnung ab.

• Die PTZ ist auch unter anderen Namen bekannt. Die unterschiedlichen Tests sind einander ähnlich, letztendlich aber nicht zu 100% ident.

• Die INR dient der weltweiten Standardisierung der Kontrolle einer Therapie mit Vitamin K Antagonisten. Sie sollte nur bei Patient:innen, die diese Medikamente einnehmen zur Anwendung kommen.

• Über die Blutgerinnung hinausgehend kann mit der PTZ der Schweregrad einer Lebersynthesestörung (entsprechend einer Verlängerung der PTZ) eingeschätzt werden.

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Was untersuchen wir (oder auch nicht) vor einer OP?

Eine qualitativ gute OP-Vorbereitung dient der Reduzierung von OP-Risiken für den:die Patient:in. Ein Teil dieser OP-Vorbereitung ist die präoperative Gerinnungsdiagnostik. Diese soll (in Österreich) gemäß der Bundesqualitätsleitlinie (BQLL) erfolgen.

Hervorzuheben ist die Kernaussage Nr.8:

• Bei unauffälliger Blutungsanamnese und klinischem Untersuchungsbefund ist bei ASA 1-2 PatientInnen keine labormedizinische Blutgerinnungsanalytik erforderlich

Laut BQLL soll Routinegerinnung (aPTT, PTZ, Fibrinogenspiegel, Thrombozytenzahl) in folgenden Fällen abgenommen werden:

• bei pathologischer Blutungsanamnese (mit klinischen Blutungssymptomen)
• bei PatientInnen ≥ ASA 3 oder Leberdysfunktion
• bei speziellen Eingriffen (z.B. an der Retina, intrakranielle/spinale Eingriffe)
• bei Undurchführbarkeit der Blutungsanamnese

Die Blutungsanamnese zielt darauf ab, Risikofaktoren für eine perioperative Blutung zu identifizieren und soll bei jedem:jeder Patient:in im Rahmen der präoperativen Begutachtung durchgeführt werden. Um ein strukturiertes Vorgehen zu garantieren, empfiehlt die Österreichische Gesellschaft für Anästhesiologie, Reanimation und Intensivmedizin (ÖGARI) einen Fragebogen.

Aber selbst in der Kombination von Blutungsanamnese und laborchemischen Gerinnungstests können perioperative Blutungszwischenfälle häufig nicht vorhergesehen werden. Beispielsweise hatten in einer retrospektiven Analyse 34,027 von 69,729 Patient:innen (48.8%), die introperativ zumindest ein Erythrozytenkonzentrat erhielten, sowohl eine unauffällige Gerinnungsanamnese als auch ein blandes Gerinnungslabor. Use and Utility of Hemostatic Screening in Adults Undergoing Elective, Non-Cardiac Surgery. 12, s.l. : PLOS ONE, 2015, Bd. 10. e0139139 von Weil et al.

Punchlines der Folge:

• Die Anamneseerhebung und die klinische Untersuchung sind die wesentlichen Eckpfeiler der präoperativen Risikoabklärung.
• Kein Routinegerinnungslabor bei ASA 1-2 Patient:innen und kleinen Eingriffen, bei unauffälliger Anamnese und unauffälliger Klinik.
• Strukturiertes Vorgehen in der präoperativen Gerinnungsdiagnostik, sprich strukturierte Anamnese vor Blutabnahme.
• Aber: Selbst mit negativer Gerinnungsanamnese und/oder unauffälligem Gerinnungslabor können perioperative Blutungen auftreten.
• Wir therapieren Patient:innen, nicht Laborparameter.

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Wir stellen uns vor!

Der ClotTalk ist der Podcast der Arbeitsgruppe Gerinnung der Univ. Klinik für Anästhesie, Allgemeine Intensivmedizin und Schmerztherapie der Medizinischen Universität Wien. Der Podcast ist als Gesprächsrunde gestaltet - die Teilnehmer:innen sind immer ein:e Assistenzärzt:in und ein:e Expert:in. Moderiert wird der Podcast von Dr. Keith Asselborn, Assistenzarzt an der Klinik. In den monatlich erscheinenden Folgen werden wir den Zuhörer:innen diverse Themen aus der perioperativen Gerinnung näher bringen. Die Zielgruppe sind Assistenzärzt:innen in den ersten Jahren ihrer Ausbildung.

Wir freuen uns über Feedback, Fragen oder Themenvorschläge unter clottalk@meduniwien.ac.at

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Disclaimer

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